Anorganische Nitrate bei intermediärer Hochrisiko-Lungenembolie (NITRATE-PE)

Lungenembolie (LE) ist eine häufige und potenziell lebensbedrohliche kardiovaskuläre Erkrankung, die durch eine Verstopfung der Lungenarterien mit thromboembolischem Material verursacht wird. Eine akute LE kann zu einem plötzlichen Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstands führen, was zu erhöhtem pulmonalem Arteriendruck, rechtsventrikulärer (RV) Dilatation, eingeschränkter RV-Funktion und reduziertem Herzzeitvolumen führt. Rechtsherzversagen ist eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Patienten mit akuter LE.

Patienten mit intermediär-hochrisiko Lungenembolie sind durch hämodynamische Stabilität in Kombination mit Anzeichen von RV-Dysfunktion und myokardialer Schädigung gekennzeichnet, typischerweise nachgewiesen durch rechtsventrikuläre Dilatation in der Bildgebung und erhöhte kardiale Biomarker wie Troponin. Obwohl diese Patienten initial hämodynamisch stabil sind, besteht das Risiko einer klinischen Verschlechterung trotz Standard-Antikoagulationstherapie.

Die Pathophysiologie der hämodynamischen Beeinträchtigung bei akuter LE ist multifaktoriell und umfasst sowohl die mechanische Obstruktion des pulmonalen Blutflusses als auch die pulmonale Vasokonstriktion, vermittelt durch Hypoxie, endotheliale Dysfunktion und Freisetzung vasoaktiver Substanzen. Dies führt zu erhöhtem pulmonalem Gefäßwiderstand und erhöhten pulmonalen Arteriendrücken, was zu erhöhter RV-Nachlast und beeinträchtigter RV-Leistung führt.

Die vorliegende Studie zielt darauf ab, eine detaillierte invasive hämodynamische Charakterisierung von Patienten mit intermediär-hochrisiko LE zu liefern. Durch Rechtsherzkatheterisierung wird die Studie invasive Hämodynamik beschreiben und die Bewertung der rechtsventrikulären Nachlast und der rechtsventrikulären kontraktilen Leistung anhand invasiver Druck- und flussbasierter Parameter ermöglichen. Diese Messungen werden das Verständnis der Wechselwirkung zwischen pulmonalem Gefäßwiderstand, RV-Nachlast und RV-Funktion in der Akutphase der LE verbessern.

Anorganische Nitrate sind diätetische Verbindungen, die in vivo zu Nitrit und Stickstoffmonoxid umgewandelt werden, was zu Stickstoffmonoxid-vermittelter Vasodilatation führt. Die Supplementierung mit anorganischen Nitraten hat gezeigt, dass sie den systemischen Blutdruck senkt und die pulmonale Hämodynamik bei anderen kardiovaskulären Erkrankungen verbessert, und wird allgemein als sicher angesehen. Die physiologischen Effekte und die Sicherheit der Behandlung mit anorganischen Nitraten bei Patienten mit intermediär-hochrisiko Lungenembolie wurden jedoch bisher nicht in einer randomisierten kontrollierten Studie bewertet.

STUDIENÜBERSICHT Diese Studie ist eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie, die am Södersjukhuset und Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge in Schweden durchgeführt wird. Erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit bestätigter akuter Lungenembolie, diagnostiziert durch Computertomographie, Symptomdauer weniger als 14 Tage, Nachweis einer rechtsventrikulären Dilatation in CT oder Echokardiographie und erhöhten Troponin-T-Spiegeln sind für die Einschlusskriterien geeignet.

Nach Aufnahme auf die kardiologische Intensivstation, Intensivstation oder Überwachungsstation erhalten geeignete Patienten eine Standardbehandlung, einschließlich Antikoagulation. Nach schriftlicher Einwilligungserklärung werden alle Patienten einer Rechtsherzkatheterisierung unterzogen, um invasive hämodynamische Messungen zu Baseline zu erhalten. Diese Messungen umfassen rechtsatrialen Druck, rechtsventrikulären Druck, pulmonale Arteriendrücke (systolisch, diastolisch und mittel), pulmonalkapillären Verschlussdruck, Herzzeitvolumen, Herzindex, pulmonalen Gefäßwiderstand, systemischen Gefäßwiderstand und gemischtvenöse Sauerstoffsättigung. Diese Daten werden verwendet, um invasive Hämodynamik sowie rechtsventrikuläre Nachlast und Indizes der rechtsventrikulären Kontraktilität zu beschreiben.

Nach Abschluss der Baseline-Messungen der invasiven Hämodynamik werden Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder orales anorganisches Nitrat oder Placebo zu erhalten. Die Randomisierung wird nach einem vordefinierten Blockrandomisierungsschema durchgeführt, um eine ausgewogene Zuteilung zwischen den beiden Studiengruppen sicherzustellen. Die Randomisierungssequenz wird verborgen sein, und kein Mitglied des Studienteams, das an Patientenrekrutierung, Behandlung oder Ergebnisbewertung beteiligt ist, wird Kenntnis von der Randomisierungsreihenfolge haben. Die Studienbehandlung wird doppelblind durchgeführt, wobei Patienten, behandelnde Kliniker, Prüfer und Ergebnisbewerter die Behandlungszuweisung nicht kennen.

Patienten, die der Interventionsgruppe zugeteilt werden, erhalten eine einmalige orale Dosis bestehend aus 14 cl nitratreichem Rote-Bete-Saft, entsprechend einer Gesamtdosis anorganischer Nitrate von 12 mmol, unmittelbar nach der Randomisierung verabreicht. Patienten, die der Kontrollgruppe zugeteilt werden, erhalten einen optisch und geschmacklich angepassten Placebo-Rote-Bete-Saft im gleichen Volumen. Die Studienbehandlung wird danach einmal täglich für insgesamt fünf Tage fortgesetzt. Die Dosierung und Behandlungsdauer entsprechen dem zuvor veröffentlichten NITRATE-CIN-Protokoll.

Das primäre Ergebnis der Studie ist der mittlere pulmonale Arteriendruck, gemessen drei Stunden nach Verabreichung der Studienbehandlung. Ein zweiter Satz anderer invasiver hämodynamischer Messungen wird zu diesem Zeitpunkt durchgeführt, um den akuten physiologischen Effekt von anorganischem Nitrat im Vergleich zu Placebo zu bewerten. Zusätzliche invasive hämodynamische Messungen werden 24 Stunden nach Behandlungsbeginn erhoben.

Sekundäre Ergebnisse umfassen detaillierte invasive hämodynamische Parameter, Biomarker der myokardialen Schädigung, Nitratkonzentrationen in Blut und Speichel, echokardiographische Messungen der rechtsventrikulären Größe und Funktion, Anforderungen an respiratorische und zirkulatorische Unterstützung sowie klinische Ergebnisse. Sicherheitsergebnisse umfassen systemische Hypotension, Einsatz von Vasopressoren, Blutungsereignisse, Arrhythmien, Komplikationen im Zusammenhang mit der Rechtsherzkatheterisierung, allergische Reaktionen auf die Studienbehandlung und Tod.

Die Ergebnisse dieser Studie werden detaillierte invasive hämodynamische Daten liefern, die Drücke, Flüsse, rechtsventrikuläre Nachlast und rechtsventrikuläre Funktion bei Patienten mit intermediär-hochrisiko Lungenembolie beschreiben, und klären, ob die Behandlung mit oralem anorganischem Nitrat in dieser Patientengruppe sicher, machbar und mit günstigen physiologischen Effekten verbunden ist.