Nitrati inorganici nell'embolia polmonare ad alto rischio intermedio (NITRATE-PE)

L'embolia polmonare (EP) è una condizione cardiovascolare comune e potenzialmente letale causata dall'ostruzione delle arterie polmonari da materiale tromboembolico. L'EP acuta può determinare un improvviso aumento della resistenza vascolare polmonare, portando a un'elevata pressione dell'arteria polmonare, dilatazione del ventricolo destro (VD), compromissione della funzione del VD e riduzione della gittata cardiaca. L'insufficienza ventricolare destra è una delle principali cause di morbilità e mortalità nei pazienti con EP acuta.

I pazienti con embolia polmonare a rischio intermedio-alto sono caratterizzati da stabilità emodinamica combinata con evidenza di disfunzione del VD e danno miocardico, tipicamente dimostrato da dilatazione del ventricolo destro all'imaging e biomarcatori cardiaci elevati come la troponina. Sebbene questi pazienti siano inizialmente emodinamicamente stabili, sono a rischio di deterioramento clinico nonostante la terapia anticoagulante standard.

La fisiopatologia del compromesso emodinamico nell'EP acuta è multifattoriale e coinvolge sia l'ostruzione meccanica del flusso sanguigno polmonare che la vasocostrizione polmonare mediata da ipossia, disfunzione endoteliale e rilascio di sostanze vasoattive. Ciò porta a un aumento della resistenza vascolare polmonare e a pressioni elevate dell'arteria polmonare, risultando in un aumento del postcarico del VD e compromissione della performance del VD.

Il presente studio mira a fornire una caratterizzazione emodinamica invasiva dettagliata dei pazienti con EP a rischio intermedio-alto. Attraverso il cateterismo cardiaco destro, lo studio descriverà l'emodinamica invasiva e consentirà la valutazione del postcarico del ventricolo destro e della performance contrattile del ventricolo destro utilizzando parametri derivati dalla pressione e dal flusso invasivi. Queste misurazioni miglioreranno la comprensione dell'interazione tra resistenza vascolare polmonare, postcarico del VD e funzione del VD nella fase acuta dell'EP.

I nitrati inorganici sono composti dietetici che vengono convertiti in vivo in nitrito e ossido nitrico, portando alla vasodilatazione mediata dall'ossido nitrico. È stato dimostrato che l'integrazione con nitrati inorganici riduce la pressione arteriosa sistemica e migliora l'emodinamica polmonare in altre condizioni cardiovascolari, ed è generalmente considerata sicura. Tuttavia, gli effetti fisiologici e la sicurezza del trattamento con nitrati inorganici nei pazienti con embolia polmonare a rischio intermedio-alto non sono stati precedentemente valutati in uno studio randomizzato controllato.

PANORAMICA DELLO STUDIO Questo studio è uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo condotto presso il Södersjukhuset e il Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge in Svezia. Saranno idonei all'inclusione pazienti adulti (≥18 anni) con embolia polmonare acuta confermata diagnosticata mediante tomografia computerizzata, durata dei sintomi inferiore a 14 giorni, evidenza di dilatazione del ventricolo destro alla TC o all'ecocardiografia e livelli elevati di troponina T.

Dopo il ricovero nell'unità di terapia coronarica, nell'unità di terapia intensiva o nell'unità ad alta dipendenza, i pazienti idonei riceveranno il trattamento standard, inclusa l'anticoagulazione. Dopo aver ottenuto il consenso informato scritto, tutti i pazienti saranno sottoposti a cateterismo cardiaco destro per ottenere misurazioni emodinamiche invasive al basale. Queste misurazioni includono pressione atriale destra, pressione ventricolare destra, pressioni dell'arteria polmonare (sistolica, diastolica e media), pressione di incuneamento dell'arteria polmonare, gittata cardiaca, indice cardiaco, resistenza vascolare polmonare, resistenza vascolare sistemica e saturazione di ossigeno venosa mista. Questi dati saranno utilizzati per descrivere l'emodinamica invasiva, nonché il postcarico del ventricolo destro e gli indici della contrattilità del ventricolo destro.

Dopo il completamento delle misurazioni emodinamiche invasive basali, i pazienti saranno randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere nitrati inorganici orali o placebo. La randomizzazione sarà eseguita utilizzando uno schema di randomizzazione a blocchi predefinito per garantire un'allocazione bilanciata tra i due gruppi di studio. La sequenza di randomizzazione sarà nascosta e nessun membro del team di studio coinvolto nell'inclusione dei pazienti, nel trattamento o nella valutazione degli esiti avrà conoscenza dell'ordine di randomizzazione. Il trattamento dello studio sarà in doppio cieco, con pazienti, clinici curanti, investigatori e valutatori degli esiti ignari dell'assegnazione del trattamento.

I pazienti randomizzati al gruppo di intervento riceveranno una singola dose orale composta da 14 cl di succo di barbabietola ricco di nitrati, corrispondente a una dose totale di nitrati inorganici di 12 mmol, somministrata immediatamente dopo la randomizzazione. I pazienti randomizzati al gruppo di controllo riceveranno un succo di barbabietola placebo abbinato visivamente e nel gusto nello stesso volume. Il trattamento dello studio sarà quindi continuato una volta al giorno per un totale di cinque giorni. Il dosaggio e la durata del trattamento corrispondono al protocollo NITRATE-CIN precedentemente pubblicato.

L'esito primario dello studio è la pressione media dell'arteria polmonare misurata tre ore dopo la somministrazione del trattamento dello studio. Una seconda serie di altre misurazioni emodinamiche invasive sarà eseguita in questo momento per valutare l'effetto fisiologico acuto dei nitrati inorganici rispetto al placebo. Ulteriori misurazioni emodinamiche invasive saranno ottenute a 24 ore dall'inizio del trattamento.

Gli esiti secondari includono parametri emodinamici invasivi dettagliati, biomarcatori di danno miocardico, concentrazioni di nitrati nel sangue e nella saliva, misurazioni ecocardiografiche delle dimensioni e della funzione del ventricolo destro, requisiti di supporto respiratorio e circolatorio ed esiti clinici. Gli esiti di sicurezza includono ipotensione sistemica, uso di vasopressori, eventi emorragici, aritmie, complicanze correlate al cateterismo cardiaco destro, reazioni allergiche al trattamento dello studio e morte.

I risultati di questo studio forniranno dati emodinamici invasivi dettagliati che descrivono pressioni, flussi, postcarico del ventricolo destro e funzione del ventricolo destro nei pazienti con embolia polmonare a rischio intermedio-alto, e chiariranno se il trattamento con nitrati inorganici orali sia sicuro, fattibile e associato a effetti fisiologici favorevoli in questa popolazione di pazienti.