Nitratos Inorgánicos en Embolia Pulmonar de Riesgo Intermedio-Alto (NITRATE-PE)

La embolia pulmonar (EP) es una enfermedad cardiovascular común y potencialmente mortal causada por la obstrucción de las arterias pulmonares por material tromboembólico. La EP aguda puede provocar un aumento repentino de la resistencia vascular pulmonar, lo que conduce a una presión arterial pulmonar elevada, dilatación del ventrículo derecho (VD), deterioro de la función del VD y reducción del gasto cardíaco. La insuficiencia ventricular derecha es una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes con EP aguda.

Los pacientes con embolia pulmonar de riesgo intermedio-alto se caracterizan por estabilidad hemodinámica combinada con evidencia de disfunción del VD y lesión miocárdica, típicamente demostrada por dilatación del ventrículo derecho en imágenes y biomarcadores cardíacos elevados como la troponina. Aunque estos pacientes inicialmente son hemodinámicamente estables, corren el riesgo de deterioro clínico a pesar de la terapia anticoagulante estándar.

La fisiopatología del compromiso hemodinámico en la EP aguda es multifactorial e implica tanto la obstrucción mecánica del flujo sanguíneo pulmonar como la vasoconstricción pulmonar mediada por hipoxia, disfunción endotelial y liberación de sustancias vasoactivas. Esto conduce a un aumento de la resistencia vascular pulmonar y a presiones arteriales pulmonares elevadas, lo que resulta en un aumento de la poscarga del VD y un deterioro del rendimiento del VD.

El presente estudio tiene como objetivo proporcionar una caracterización hemodinámica invasiva detallada de pacientes con EP de riesgo intermedio-alto. Mediante cateterismo cardíaco derecho, el estudio describirá la hemodinámica invasiva y permitirá evaluar la poscarga del ventrículo derecho y el rendimiento contráctil del ventrículo derecho utilizando parámetros invasivos derivados de presión y flujo. Estas mediciones mejorarán la comprensión de la interacción entre la resistencia vascular pulmonar, la poscarga del VD y la función del VD en la fase aguda de la EP.

Los nitratos inorgánicos son compuestos dietéticos que se convierten in vivo en nitrito y óxido nítrico, lo que conduce a una vasodilatación mediada por óxido nítrico. Se ha demostrado que la suplementación con nitratos inorgánicos reduce la presión arterial sistémica y mejora la hemodinámica pulmonar en otras enfermedades cardiovasculares, y generalmente se considera segura. Sin embargo, los efectos fisiológicos y la seguridad del tratamiento con nitratos inorgánicos en pacientes con embolia pulmonar de riesgo intermedio-alto no se han evaluado previamente en un ensayo controlado aleatorizado.

VISIÓN GENERAL DEL ESTUDIO Este estudio es un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo realizado en Södersjukhuset y Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge en Suecia. Los pacientes adultos (≥18 años) con embolia pulmonar aguda confirmada diagnosticada por tomografía computarizada, duración de los síntomas inferior a 14 días, evidencia de dilatación del ventrículo derecho en TC o ecocardiografía y niveles elevados de troponina T serán elegibles para su inclusión.

Después del ingreso en la unidad de cuidados coronarios, la unidad de cuidados intensivos o la unidad de alta dependencia, los pacientes elegibles recibirán tratamiento estándar, incluida la anticoagulación. Después de obtener el consentimiento informado por escrito, todos los pacientes se someterán a un cateterismo cardíaco derecho para obtener mediciones hemodinámicas invasivas al inicio del estudio. Estas mediciones incluyen presión auricular derecha, presión ventricular derecha, presiones arteriales pulmonares (sistólica, diastólica y media), presión de enclavamiento de la arteria pulmonar, gasto cardíaco, índice cardíaco, resistencia vascular pulmonar, resistencia vascular sistémica y saturación de oxígeno venosa mixta. Estos datos se utilizarán para describir la hemodinámica invasiva, así como la poscarga del ventrículo derecho y los índices de contractilidad del ventrículo derecho.

Tras completar las mediciones hemodinámicas invasivas iniciales, los pacientes serán aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir nitrato inorgánico oral o placebo. La aleatorización se realizará utilizando un esquema de aleatorización por bloques predefinido para garantizar una asignación equilibrada entre los dos grupos de estudio. La secuencia de aleatorización estará oculta, y ningún miembro del equipo de estudio involucrado en la inclusión, tratamiento o evaluación de resultados tendrá conocimiento del orden de aleatorización. El tratamiento del estudio será doble ciego, con pacientes, médicos tratantes, investigadores y evaluadores de resultados que desconocerán la asignación del tratamiento.

Los pacientes aleatorizados al grupo de intervención recibirán una dosis oral única que consiste en 14 cl de jugo de remolacha rico en nitratos, correspondiente a una dosis total de nitrato inorgánico de 12 mmol, administrada inmediatamente después de la aleatorización. Los pacientes aleatorizados al grupo de control recibirán un jugo de remolacha placebo visual y gustativamente similar en el mismo volumen. El tratamiento del estudio continuará posteriormente una vez al día durante un total de cinco días. La dosis y duración del tratamiento corresponden al protocolo NITRATE-CIN previamente publicado.

El resultado principal del estudio es la presión arterial pulmonar media medida tres horas después de la administración del tratamiento del estudio. En este momento se realizará un segundo conjunto de otras mediciones hemodinámicas invasivas para evaluar el efecto fisiológico agudo del nitrato inorgánico en comparación con el placebo. Se obtendrán mediciones hemodinámicas invasivas adicionales a las 24 horas después del inicio del tratamiento.

Los resultados secundarios incluyen parámetros hemodinámicos invasivos detallados, biomarcadores de lesión miocárdica, concentraciones de nitrato en sangre y saliva, mediciones ecocardiográficas del tamaño y función del ventrículo derecho, requisitos de soporte respiratorio y circulatorio, y resultados clínicos. Los resultados de seguridad incluyen hipotensión sistémica, uso de vasopresores, eventos hemorrágicos, arritmias, complicaciones relacionadas con el cateterismo cardíaco derecho, reacciones alérgicas al tratamiento del estudio y muerte.

Los resultados de este estudio proporcionarán datos hemodinámicos invasivos detallados que describen presiones, flujos, poscarga del ventrículo derecho y función del ventrículo derecho en pacientes con embolia pulmonar de riesgo intermedio-alto, y aclararán si el tratamiento con nitrato inorgánico oral es seguro, factible y está asociado con efectos fisiológicos favorables en esta población de pacientes.