Uorganiske nitrater ved mellomhøy-risiko lungeemboli (NITRATE-PE)

Lungeemboli (PE) er en vanlig og potensielt livstruende hjerte-karsykdom forårsaket av obstruksjon av lungearteriene av tromboembolisk materiale. Akutt PE kan føre til en plutselig økning i pulmonal vaskulær motstand, noe som fører til økt trykk i lungearterien, høyre ventrikkel (RV) dilatasjon, nedsatt RV-funksjon og redusert hjerteytelse. Høyre ventrikkel svikt er en viktig årsak til morbiditet og dødelighet hos pasienter med akutt PE.

Pasienter med intermediær høyrisiko lungeemboli kjennetegnes ved hemodynamisk stabilitet kombinert med tegn på RV-dysfunksjon og myokardskade, typisk demonstrert ved høyre ventrikkel dilatasjon på bildeundersøkelser og forhøyede kardiobiomarkører som troponin. Selv om disse pasientene i utgangspunktet er hemodynamisk stabile, er de i fare for klinisk forverring til tross for standard antikoagulasjonsbehandling.

Patofysiologien til hemodynamisk kompromittering i akutt PE er multifaktoriell og involverer både mekanisk obstruksjon av lungeblodstrømmen og pulmonal vasokonstriksjon mediert av hypoksi, endoteldysfunksjon og frigjøring av vasoaktive stoffer. Dette fører til økt pulmonal vaskulær motstand og økt trykk i lungearterien, noe som resulterer i økt RV-etterbelastning og nedsatt RV-ytelse.

Denne studien tar sikte på å gi en detaljert invasiv hemodynamisk karakterisering av pasienter med intermediær høyrisiko PE. Gjennom høyre hjertekateterisering vil studien beskrive invasiv hemodynamikk og muliggjøre vurdering av høyre ventrikkel etterbelastning og høyre ventrikkel kontraktil ytelse ved bruk av invasive trykk- og strømningsavledede parametere. Disse målingene vil forbedre forståelsen av samspillet mellom pulmonal vaskulær motstand, RV-etterbelastning og RV-funksjon i den akutte fasen av PE.

Uorganiske nitrater er ernæringsmessige forbindelser som omdannes in vivo til nitritt og nitrogenmonoksid, noe som fører til nitrogenmonoksid-mediert vasodilatasjon. Uorganisk nitrat-tilskudd har vist seg å senke systemisk blodtrykk og forbedre pulmonal hemodynamikk i andre hjerte-karsykdommer, og regnes generelt som trygt. Imidlertid har de fysiologiske effektene og sikkerheten til uorganisk nitrat-behandling hos pasienter med intermediær høyrisiko lungeemboli ikke tidligere blitt evaluert i en randomisert kontrollert studie.

STUDIE-OVERSIKT Denne studien er en multisentrisk, dobbeltblind, randomisert, placebo-kontrollert studie utført ved Södersjukhuset og Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge i Sverige. Voksne pasienter (≥18 år) med bekreftet akutt lungeemboli diagnostisert ved datortomografi, symptomer med varighet mindre enn 14 dager, tegn på høyre ventrikkel dilatasjon på CT eller ekkokardiografi, og forhøyede troponin T-nivåer vil være kvalifisert for inkludering.

Etter innleggelse på koronaravdeling, intensivavdeling eller høyavhengighetsavdeling, vil kvalifiserte pasienter motta standardbehandling, inkludert antikoagulasjon. Etter skriftlig informert samtykke er innhentet, vil alle pasienter gjennomgå høyre hjertekateterisering for å få invasive hemodynamiske målinger ved baseline. Disse målingene inkluderer høyre atrietrykk, høyre ventrikkeltrykk, lungearterietrykk (systolisk, diastolisk og gjennomsnittlig), lungearteriekiletrykk, hjerteytelse, hjerteindeks, pulmonal vaskulær motstand, systemisk vaskulær motstand og blandet venøs oksygenmetning. Disse dataene vil bli brukt til å beskrive invasiv hemodynamikk samt høyre ventrikkel etterbelastning og indekser for høyre ventrikkel kontraktilitet.

Etter fullføring av baseline invasive hemodynamiske målinger, vil pasientene bli randomisert i et 1:1-forhold til å motta enten oralt uorganisk nitrat eller placebo. Randomisering vil bli utført ved bruk av forhåndsdefinert blokk-randomiseringsskjema for å sikre balansert allokering mellom de to studiengruppene. Randomiseringssekvensen vil være skjult, og ingen medlemmer av studieteamet involvert i pasientinkludering, behandling eller utfallsvurdering vil ha kunnskap om randomiseringsrekkefølgen. Studiebehandlingen vil være dobbeltblind, med pasienter, behandlende klinikere, forskere og utfallsvurderere uvitende om behandlingstildeling.

Pasienter randomisert til intervensjonsgruppen vil motta en enkelt oral dose bestående av 14 cl nitratrik rødbetsaft, tilsvarende en total uorganisk nitratdose på 12 mmol, administrert umiddelbart etter randomisering. Pasienter randomisert til kontrollgruppen vil motta en visuelt og smaksmessig matchet placebo rødbetsaft i samme volum. Studiebehandlingen vil deretter bli fortsatt en gang daglig i totalt fem dager. Doseringen og varigheten av behandlingen tilsvarer den tidligere publiserte NITRATE-CIN protokollen.

Det primære utfallet av studien er gjennomsnittlig trykk i lungearterien målt tre timer etter administrering av studiebehandlingen. Et andre sett med andre invasive hemodynamiske målinger vil bli utført på dette tidspunktet for å vurdere den akutte fysiologiske effekten av uorganisk nitrat sammenlignet med placebo. Ytterligere invasive hemodynamiske målinger vil bli innhentet 24 timer etter behandlingsstart.

Sekundære utfall inkluderer detaljerte invasive hemodynamiske parametere, biomarkører for myokardskade, nitratkonsentrasjoner i blod og spytt, ekkokardiografiske målinger av høyre ventrikkel størrelse og funksjon, respiratorisk og sirkulatorisk støttebehov, og kliniske utfall. Sikkerhetsutfall inkluderer systemisk hypotensjon, bruk av vasopressorer, blødningshendelser, arytmier, komplikasjoner relatert til høyre hjertekateterisering, allergiske reaksjoner på studiebehandlingen, og død.

Resultatene fra denne studien vil gi detaljerte invasive hemodynamiske data som beskriver trykk, strømninger, høyre ventrikkel etterbelastning og høyre ventrikkel funksjon hos pasienter med intermediær høyrisiko lungeemboli, og vil avklare om behandling med oralt uorganisk nitrat er trygt, gjennomførbart og assosiert med gunstige fysiologiske effekter i denne pasientpopulasjonen.