Nieorganiczne azotany w pośrednim wysokim ryzyku zatorowości płucnej (NITRATE-PE)

Zatorowość płucna (PE) jest powszechnym i potencjalnie zagrażającym życiu schorzeniem układu sercowo-naczyniowego spowodowanym zatkaniem tętnic płucnych przez materiał zatorowo-zakrzepowy. Ostra PE może prowadzić do nagłego wzrostu oporu naczyniowego płuc, powodując podwyższone ciśnienie w tętnicy płucnej, poszerzenie prawej komory (RV), upośledzenie funkcji prawej komory i zmniejszenie rzutu serca. Niewydolność prawej komory jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z ostrą PE.

Pacjenci z pośrednim wysokim ryzykiem zatorowości płucnej charakteryzują się stabilnością hemodynamiczną w połączeniu z objawami dysfunkcji prawej komory i uszkodzenia mięśnia sercowego, zazwyczaj wykazywanymi przez poszerzenie prawej komory w badaniach obrazowych i podwyższone biomarkery sercowe, takie jak troponina. Chociaż ci pacjenci są początkowo stabilni hemodynamicznie, są narażeni na ryzyko pogorszenia stanu klinicznego pomimo standardowej terapii przeciwzakrzepowej.

Patofizjologia zaburzeń hemodynamicznych w ostrej PE jest wieloczynnikowa i obejmuje zarówno mechaniczne utrudnienie przepływu krwi przez płuca, jak i skurcz naczyń płucnych wywołany niedotlenieniem, dysfunkcją śródbłonka i uwalnianiem substancji wazoaktywnych. Prowadzi to do zwiększonego oporu naczyniowego płuc i podwyższonego ciśnienia w tętnicy płucnej, skutkując zwiększonym obciążeniem następczym prawej komory i upośledzeniem jej wydolności.

Niniejsze badanie ma na celu szczegółową inwazyjną charakterystykę hemodynamiczną pacjentów z pośrednim wysokim ryzykiem PE. Poprzez cewnikowanie prawego serca badanie opisze inwazyjną hemodynamikę i umożliwi ocenę obciążenia następczego prawej komory oraz jej kurczliwości za pomocą parametrów pochodzących z pomiarów ciśnienia i przepływu. Pomiary te poprawią zrozumienie interakcji między oporem naczyniowym płuc, obciążeniem następczym prawej komory a jej funkcją w ostrej fazie PE.

Azotany nieorganiczne są związkami spożywczymi, które w organizmie przekształcane są w azotyny i tlenek azotu, prowadząc do wazodylatacji zależnej od tlenku azotu. Suplementacja azotanów nieorganicznych wykazała obniżenie systemowego ciśnienia krwi i poprawę hemodynamiki płucnej w innych schorzeniach układu sercowo-naczyniowego i jest ogólnie uważana za bezpieczną. Jednak fizjologiczne efekty i bezpieczeństwo leczenia azotanami nieorganicznymi u pacjentów z pośrednim wysokim ryzykiem zatorowości płucnej nie były wcześniej oceniane w randomizowanym badaniu kontrolowanym.

PRZEGLĄD BADANIA Badanie to jest wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem przeprowadzanym w Szpitalu Południowym (Södersjukhuset) i Szpitalu Uniwersyteckim Karolinska w Huddinge w Szwecji. Dorośli pacjenci (≥18 lat) z potwierdzoną ostrą zatorowością płucną rozpoznaną w tomografii komputerowej, czasem trwania objawów krótszym niż 14 dni, dowodami na poszerzenie prawej komory w TK lub echokardiografii oraz podwyższonymi poziomami troponiny T będą kwalifikowani do włączenia.

Po przyjęciu na oddział kardiologiczny, intensywnej terapii lub oddział wysokiej zależności, kwalifikujący się pacjenci otrzymają standardowe leczenie, w tym terapię przeciwzakrzepową. Po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody wszyscy pacjenci przejdą cewnikowanie prawego serca w celu uzyskania inwazyjnych pomiarów hemodynamicznych na początku badania. Pomiary te obejmują ciśnienie w prawym przedsionku, ciśnienie w prawej komorze, ciśnienia w tętnicy płucnej (skurczowe, rozkurczowe i średnie), ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej, rzut serca, wskaźnik sercowy, opór naczyniowy płuc, opór naczyniowy systemowy oraz mieszane wysycenie krwi żylnej tlenem. Dane te zostaną wykorzystane do opisania inwazyjnej hemodynamiki oraz obciążenia następczego prawej komory i wskaźników jej kurczliwości.

Po zakończeniu początkowych inwazyjnych pomiarów hemodynamicznych pacjenci zostaną randomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania doustnych azotanów nieorganicznych lub placebo. Randomizacja zostanie przeprowadzona z użyciem wcześniej zdefiniowanego schematu randomizacji blokowej w celu zapewnienia zrównoważonej alokacji między dwiema grupami badawczymi. Sekwencja randomizacji będzie ukryta, a żaden członek zespołu badawczego zaangażowany w włączanie pacjentów, leczenie lub ocenę wyników nie będzie miał wiedzy o kolejności randomizacji. Leczenie badawcze będzie podwójnie ślepe, przy czym pacjenci, lekarze prowadzący, badacze i osoby oceniające wyniki nie będą świadomi przydziału do grupy leczenia.

Pacjenci randomizowani do grupy interwencyjnej otrzymają jedną dawkę doustną składającą się z 14 cl soku z buraka bogatego w azotany, odpowiadającą całkowitej dawce azotanów nieorganicznych wynoszącej 12 mmol, podaną bezpośrednio po randomizacji. Pacjenci randomizowani do grupy kontrolnej otrzymają placebo w postaci soku z buraka o identycznym wyglądzie i smaku w tej samej objętości. Leczenie badawcze będzie następnie kontynuowane raz dziennie przez łącznie pięć dni. Dawkowanie i czas trwania leczenia odpowiadają wcześniej opublikowanemu protokołowi NITRATE-CIN.

Pierwszorzędowym wynikiem badania jest średnie ciśnienie w tętnicy płucnej mierzone trzy godziny po podaniu leczenia badawczego. W tym czasie zostanie wykonany drugi zestaw innych inwazyjnych pomiarów hemodynamicznych w celu oceny ostrego efektu fizjologicznego azotanów nieorganicznych w porównaniu z placebo. Dodatkowe inwazyjne pomiary hemodynamiczne zostaną uzyskane 24 godziny po rozpoczęciu leczenia.

Wyniki drugorzędowe obejmują szczegółowe inwazyjne parametry hemodynamiczne, biomarkery uszkodzenia mięśnia sercowego, stężenia azotanów we krwi i ślinie, echokardiograficzne pomiary wielkości i funkcji prawej komory, wymagania dotyczące wsparcia oddechowego i krążenia oraz wyniki kliniczne. Wyniki bezpieczeństwa obejmują systemową hipotensję, stosowanie wazopresorów, zdarzenia krwotoczne, arytmie, powikłania związane z cewnikowaniem prawego serca, reakcje alergiczne na leczenie badawcze oraz zgon.

Wyniki tego badania dostarczą szczegółowych inwazyjnych danych hemodynamicznych opisujących ciśnienia, przepływy, obciążenie następcze prawej komory i jej funkcję u pacjentów z pośrednim wysokim ryzykiem zatorowości płucnej oraz wyjaśnią, czy leczenie doustnymi azotanami nieorganicznymi jest bezpieczne, wykonalne i wiąże się z korzystnymi efektami fizjologicznymi w tej populacji pacjentów.