Anorganische Nitraten bij Intermediair Hoog-risico Longembolie (NITRATE-PE)

Longembolie (PE) is een veelvoorkomende en potentieel levensbedreigende cardiovasculaire aandoening die wordt veroorzaakt door obstructie van de longslagaders door trombo-embolisch materiaal. Acute PE kan leiden tot een plotselinge toename van de pulmonale vaatweerstand, wat resulteert in verhoogde longslagaderdruk, rechterventrikel (RV) dilataie, verminderde RV-functie en gereduceerde cardiale output. Rechterventrikelfalen is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met acute PE.

Patiënten met intermediair hoog-risico longembolie worden gekenmerkt door hemodynamische stabiliteit gecombineerd met aanwijzingen voor RV-dysfunctie en myocardiale schade, doorgaans aangetoond door rechterventrikeldilatatie op beeldvorming en verhoogde cardiale biomarkers zoals troponine. Hoewel deze patiënten aanvankelijk hemodynamisch stabiel zijn, lopen ze risico op klinische verslechtering ondanks standaard antistollingstherapie.

De pathofysiologie van hemodynamische compromittering bij acute PE is multifactorieel en omvat zowel mechanische obstructie van de pulmonale bloedstroom als pulmonale vasoconstrictie gemedieerd door hypoxie, endotheeldisfunctie en afgifte van vasoactieve stoffen. Dit leidt tot verhoogde pulmonale vaatweerstand en verhoogde longslagaderdrukken, resulterend in verhoogde RV-afterload en verminderde RV-prestatie.

Deze studie heeft als doel een gedetailleerde invasieve hemodynamische karakterisering te geven van patiënten met intermediair hoog-risico PE. Door middel van rechterhartkatheterisatie zal de studie invasieve hemodynamica beschrijven en beoordeling van rechterventrikel-afterload en rechterventrikel contractiele prestatie mogelijk maken met behulp van invasieve druk- en stroom-afgeleide parameters. Deze metingen zullen het begrip verbeteren van de interactie tussen pulmonale vaatweerstand, RV-afterload en RV-functie in de acute fase van PE.

Anorganische nitraten zijn voedingsverbindingen die in vivo worden omgezet in nitriet en stikstofmonoxide, wat leidt tot stikstofmonoxide-gemedieerde vasodilatatie. Supplementatie met anorganisch nitraat is aangetoond de systemische bloeddruk te verlagen en pulmonale hemodynamica te verbeteren bij andere cardiovasculaire aandoeningen, en wordt over het algemeen als veilig beschouwd. De fysiologische effecten en veiligheid van behandeling met anorganisch nitraat bij patiënten met intermediair hoog-risico longembolie zijn echter nog niet eerder geëvalueerd in een gerandomiseerde gecontroleerde studie.

STUDIE-OVERZICHT Deze studie is een multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie uitgevoerd in Södersjukhuset en Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge in Zweden. Volwassen patiënten (≥18 jaar) met bevestigde acute longembolie gediagnosticeerd door computertomografie, symptoomduur minder dan 14 dagen, aanwijzingen voor rechterventrikeldilatatie op CT of echocardiografie, en verhoogde troponine T-waarden komen in aanmerking voor inclusie.

Na opname op de hartbewaking, intensive care, of high dependency unit, zullen in aanmerking komende patiënten standaardzorgbehandeling ontvangen, inclusief antistolling. Na verkrijgen van schriftelijke geïnformeerde toestemming zullen alle patiënten rechterhartkatheterisatie ondergaan om invasieve hemodynamische metingen te verkrijgen bij baseline. Deze metingen omvatten rechteratriumdruk, rechterventrikeldruk, longslagaderdrukken (systolisch, diastolisch en gemiddeld), longslagaderwigdruk, cardiale output, cardiale index, pulmonale vaatweerstand, systemische vaatweerstand en gemengde veneuze zuurstofsaturatie. Deze gegevens zullen worden gebruikt om invasieve hemodynamica te beschrijven evenals rechterventrikel-afterload en indices van rechterventrikel contractiliteit.

Na voltooiing van de baseline invasieve hemodynamische metingen zullen patiënten in een 1:1 verhouding worden gerandomiseerd om oraal anorganisch nitraat of placebo te ontvangen. Randomisatie zal worden uitgevoerd met behulp van een vooraf gedefinieerd blokrandomisatieschema om evenwichtige toewijzing tussen de twee studiegroepen te waarborgen. De randomisatievolgorde zal verborgen zijn, en geen lid van het studieteam betrokken bij patiëntinclusie, behandeling of uitkomstbeoordeling zal kennis hebben van de randomisatievolgorde. De studiebehandeling zal dubbelblind zijn, waarbij patiënten, behandelende clinici, onderzoekers en uitkomstbeoordelaars niet op de hoogte zijn van de behandelingstoewijzing.

Patiënten gerandomiseerd naar de interventiegroep zullen een enkele orale dosis ontvangen bestaande uit 14 cl nitraatrijke bietensap, overeenkomend met een totale anorganische nitraatdosis van 12 mmol, toegediend direct na randomisatie. Patiënten gerandomiseerd naar de controlegroep zullen een visueel en smaakgematcht placebo bietensap in hetzelfde volume ontvangen. De studiebehandeling zal vervolgens dagelijks eenmaal worden voortgezet gedurende in totaal vijf dagen. De dosering en behandelingsduur komen overeen met het eerder gepubliceerde NITRATE-CIN protocol.

De primaire uitkomst van de studie is de gemiddelde longslagaderdruk gemeten drie uur na toediening van de studiebehandeling. Een tweede set van andere invasieve hemodynamische metingen zal op dit tijdstip worden uitgevoerd om het acute fysiologische effect van anorganisch nitraat te beoordelen in vergelijking met placebo. Aanvullende invasieve hemodynamische metingen zullen worden verkregen 24 uur na start van de behandeling.

Secundaire uitkomsten omvatten gedetailleerde invasieve hemodynamische parameters, biomarkers van myocardiale schade, nitraatconcentraties in bloed en speeksel, echocardiografische metingen van rechterventrikelgrootte en -functie, respiratoire en circulatoire ondersteuningsbehoeften, en klinische uitkomsten. Veiligheidsuitkomsten omvatten systemische hypotensie, gebruik van vasopressoren, bloedingen, aritmieën, complicaties gerelateerd aan rechterhartkatheterisatie, allergische reacties op de studiebehandeling en overlijden.

De resultaten van deze studie zullen gedetailleerde invasieve hemodynamische gegevens verschaffen die drukken, stromen, rechterventrikel-afterload en rechterventrikelfunctie beschrijven bij patiënten met intermediair hoog-risico longembolie, en zullen ophelderen of behandeling met oraal anorganisch nitraat veilig, uitvoerbaar en geassocieerd is met gunstige fysiologische effecten in deze patiëntenpopulatie.