Anorganické dusičnany u středně vysoce rizikové plicní embolie (NITRATE-PE)

Plicní embolie (PE) je běžné a potenciálně život ohrožující kardiovaskulární onemocnění způsobené obstrukcí plicních tepen tromboembolickým materiálem. Akutní PE může vést k náhlému zvýšení plicní cévní rezistence, což způsobuje zvýšený tlak v plicní tepně, dilataci pravé komory (RV), zhoršenou funkci RV a snížený srdeční výdej. Selhání pravé komory je hlavní příčinou morbidity a mortality u pacientů s akutní PE.

Pacienti s intermediárně vysoce rizikovou plicní embolií jsou charakterizováni hemodynamickou stabilitou v kombinaci s důkazy o dysfunkci RV a poškození myokardu, což je typicky prokázáno dilatací pravé komory na zobrazovacích metodách a zvýšenými srdečními biomarkery, jako je troponin. Přestože jsou tito pacienti zpočátku hemodynamicky stabilní, jsou ohroženi klinickým zhoršením navzdory standardní antikoagulační terapii.

Patofyziologie hemodynamické kompromitace u akutní PE je multifaktoriální a zahrnuje jak mechanickou obstrukci plicního průtoku krve, tak plicní vazokonstrikci zprostředkovanou hypoxií, endoteliální dysfunkcí a uvolňováním vazoaktivních látek. To vede ke zvýšené plicní cévní rezistenci a zvýšenému tlaku v plicní tepně, což má za následek zvýšenou afterload pravé komory a zhoršenou výkonnost RV.

Tato studie si klade za cíl poskytnout podrobnou invazivní hemodynamickou charakteristiku pacientů s intermediárně vysoce rizikovou PE. Prostřednictvím katetrizace pravého srdce studie popíše invazivní hemodynamiku a umožní posouzení afterloadu pravé komory a kontraktilní výkonnosti pravé komory pomocí invazivních tlakových a průtokových parametrů. Tato měření zlepší pochopení interakce mezi plicní cévní rezistencí, afterloadem RV a funkcí RV v akutní fázi PE.

Anorganické dusičnany jsou dietní sloučeniny, které se in vivo přeměňují na dusitany a oxid dusnatý, což vede k vazodilataci zprostředkované oxidem dusnatým. Suplementace anorganickými dusičnany prokázala snížení systémového krevního tlaku a zlepšení plicní hemodynamiky u jiných kardiovaskulárních onemocnění a je obecně považována za bezpečnou. Fyziologické účinky a bezpečnost léčby anorganickými dusičnany u pacientů s intermediárně vysoce rizikovou plicní embolií však dosud nebyly hodnoceny v randomizované kontrolované studii.

PŘEHLED STUDIE Tato studie je multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie prováděná ve Švédsku v nemocnicích Södersjukhuset a Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge. Dospělí pacienti (≥18 let) s potvrzenou akutní plicní embolií diagnostikovanou pomocí výpočetní tomografie, délkou trvání příznaků kratší než 14 dní, důkazem dilatace pravé komory na CT nebo echokardiografii a zvýšenými hladinami troponinu T budou způsobilí k zařazení.

Po přijetí na jednotku intenzivní péče, koronární jednotku nebo jednotku zvýšené péče budou způsobilí pacienti dostávat standardní léčbu včetně antikoagulace. Po získání písemného informovaného souhlasu podstoupí všichni pacienti katetrizaci pravého srdce za účelem získání invazivních hemodynamických měření výchozího stavu. Tato měření zahrnují tlak v pravé síni, tlak v pravé komoře, tlaky v plicní tepně (systolický, diastolický a střední), klínový tlak v plicní tepně, srdeční výdej, srdeční index, plicní cévní rezistenci, systémovou cévní rezistenci a saturaci kyslíkem ve smíšené venózní krvi. Tato data budou použita k popisu invazivní hemodynamiky, afterloadu pravé komory a indexů kontraktility pravé komory.

Po dokončení výchozích invazivních hemodynamických měření budou pacienti randomizováni v poměru 1:1 k přijetí buď perorálního anorganického dusičnanu, nebo placeba. Randomizace bude provedena pomocí předem definovaného blokového randomizačního schématu, aby bylo zajištěno vyvážené rozdělení mezi dvě studijní skupiny. Randomizační sekvence bude utajena a žádný člen studijního týmu zapojený do zařazování pacientů, léčby nebo hodnocení výsledků nebude znát pořadí randomizace. Studijní léčba bude dvojitě zaslepená, přičemž pacienti, ošetřující lékaři, vyšetřovatelé a hodnotitelé výsledků nebudou znát přidělení léčby.

Pacienti randomizovaní do intervenční skupiny obdrží jednu perorální dávku sestávající z 14 cl řepné šťávy bohaté na dusičnany, což odpovídá celkové dávce anorganického dusičnanu 12 mmol, podanou bezprostředně po randomizaci. Pacienti randomizovaní do kontrolní skupiny obdrží stejný objem vizuálně a chuťově shodné placebové řepné šťávy. Studijní léčba bude poté pokračována jednou denně po dobu celkem pěti dnů. Dávkování a délka léčby odpovídají dříve publikovanému protokolu NITRATE-CIN.

Primárním výsledkem studie je střední tlak v plicní tepně měřený tři hodiny po podání studijní léčby. V tomto časovém bodě bude provedena druhá sada dalších invazivních hemodynamických měření k posouzení akutního fyziologického účinku anorganického dusičnanu ve srovnání s placebem. Další invazivní hemodynamická měření budou získána 24 hodin po zahájení léčby.

Sekundární výsledky zahrnují podrobné invazivní hemodynamické parametry, biomarkery poškození myokardu, koncentrace dusičnanů v krvi a slinách, echokardiografická měření velikosti a funkce pravé komory, požadavky na respirační a oběhovou podporu a klinické výsledky. Bezpečnostní výsledky zahrnují systémovou hypotenzi, použití vazopresorů, krvácivé příhody, arytmie, komplikace související s katetrizací pravého srdce, alergické reakce na studijní léčbu a úmrtí.

Výsledky této studie poskytnou podrobná invazivní hemodynamická data popisující tlaky, průtoky, afterload pravé komory a funkci pravé komory u pacientů s intermediárně vysoce rizikovou plicní embolií a objasní, zda je léčba perorálním anorganickým dusičnanem bezpečná, proveditelná a spojená s příznivými fyziologickými účinky v této populaci pacientů.