Uorganiske nitrater i mellemhøjrisiko lungeemboli (NITRATE-PE)

Lungeemboli (PE) er en almindelig og potentielt livstruende kardiovaskulær tilstand forårsaget af blokering af lungearterierne af tromboembolisk materiale. Akut PE kan resultere i en pludselig stigning i pulmonal vaskulær resistens, hvilket fører til forhøjet tryk i lungearterien, højre ventrikel (RV) dilatation, nedsat RV-funktion og reduceret hjerteudslæt. Højre ventrikel svigt er en vigtig årsag til morbiditet og mortalitet hos patienter med akut PE.

Patienter med intermediær højrisiko lungeemboli karakteriseres ved hemodynamisk stabilitet kombineret med tegn på RV-dysfunktion og myokardiel skade, typisk demonstreret ved højre ventrikel dilatation på billeddiagnostik og forhøjede kardiobiomarkører såsom troponin. Selvom disse patienter oprindeligt er hemodynamisk stabile, er de i risiko for klinisk forværring på trods af standard antikoagulationsbehandling.

Patofysiologien af hemodynamisk kompromittering ved akut PE er multifaktoriel og involverer både mekanisk obstruktion af lungeblodgennemstrømning og pulmonal vasokonstriktion medieret af hypoksi, endoteldysfunktion og frigivelse af vasoaktive stoffer. Dette fører til øget pulmonal vaskulær resistens og forhøjet tryk i lungearterien, hvilket resulterer i øget RV efterbelastning og nedsat RV-præstation.

Denne studie sigter mod at give en detaljeret invasiv hemodynamisk karakterisering af patienter med intermediær højrisiko PE. Gennem højre hjertekateterisering vil studiet beskrive invasiv hemodynamik og muliggøre vurdering af højre ventrikel efterbelastning og højre ventrikel kontraktil præstation ved hjælp af invasive tryk- og strømningsafledte parametre. Disse målinger vil forbedre forståelsen af interaktionen mellem pulmonal vaskulær resistens, RV efterbelastning og RV-funktion i den akute fase af PE.

Uorganiske nitrater er kostforbindelser, der konverteres in vivo til nitrit og nitrogenmonoxid, hvilket fører til nitrogenmonoxid-medieret vasodilatation. Uorganisk nitrat-supplementering har vist sig at sænke systemisk blodtryk og forbedre pulmonal hemodynamik i andre kardiovaskulære tilstande og betragtes generelt som sikkert. Imidlertid er de fysiologiske effekter og sikkerhed af uorganisk nitratbehandling hos patienter med intermediær højrisiko lungeemboli ikke tidligere blevet evalueret i et randomiseret kontrolleret forsøg.

STUDIE-OVERSIGT Dette studie er et multicentrisk, dobbeltblindt, randomiseret, placebo-kontrolleret forsøg udført på Södersjukhuset og Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge i Sverige. Voksne patienter (≥18 år) med bekræftet akut lungeemboli diagnosticeret ved computertomografi, symptomer i mindre end 14 dage, tegn på højre ventrikel dilatation på CT eller ekkokardiografi og forhøjede troponin T-niveauer vil være berettigede til inklusion.

Efter indlæggelse på hjerteovervågningsafsnit, intensiv afdeling eller højt specialiseret afdeling vil berettigede patienter modtage standardbehandling, inklusive antikoagulation. Efter skriftlig informeret samtykke er indhentet, vil alle patienter gennemgå højre hjertekateterisering for at opnå invasive hemodynamiske målinger ved baseline. Disse målinger omfatter tryk i højre atrium, tryk i højre ventrikel, tryk i lungearterien (systolisk, diastolisk og middel), tryk i lungearteriekile, hjerteudslæt, hjerteindeks, pulmonal vaskulær resistens, systemisk vaskulær resistens og blandet venøs iltmætning. Disse data vil blive brugt til at beskrive invasiv hemodynamik samt højre ventrikel efterbelastning og indeks for højre ventrikel kontraktilitet.

Efter gennemførelse af baseline invasive hemodynamiske målinger vil patienter blive randomiseret i et 1:1 forhold til at modtage enten oralt uorganisk nitrat eller placebo. Randomisering vil blive udført ved hjælp af foruddefineret blokrandomiseringsskema for at sikre afbalanceret allokering mellem de to studiegrupper. Randomiseringssekvensen vil være skjult, og ingen medlemmer af studieteamet involveret i patientinklusion, behandling eller resultatvurdering vil have kendskab til randomiseringsrækkefølgen. Studiebehandlingen vil være dobbeltblind, hvor patienter, behandlende klinikere, undersøgere og resultatvurderere er uvidende om behandlingstildelingen.

Patienter randomiseret til interventionsgruppen vil modtage en enkelt oral dosis bestående af 14 cl nitratrig rødbedejuice, svarende til en total uorganisk nitratdosis på 12 mmol, administreret umiddelbart efter randomisering. Patienter randomiseret til kontrolgruppen vil modtage en visuelt og smagsmæssigt matchet placebo rødbedejuice i samme volumen. Studiebehandlingen vil herefter blive fortsat én gang dagligt i alt fem dage. Doseringen og behandlingsvarigheden svarer til den tidligere publicerede NITRATE-CIN-protokol.

Studiets primære outcome er middel tryk i lungearterien målt tre timer efter administration af studiebehandlingen. Et andet sæt af andre invasive hemodynamiske målinger vil blive udført på dette tidspunkt for at vurdere den akutte fysiologiske effekt af uorganisk nitrat sammenlignet med placebo. Yderligere invasive hemodynamiske målinger vil blive opnået 24 timer efter behandlingsstart.

Sekundære outcomes omfatter detaljerede invasive hemodynamiske parametre, biomarkører for myokardiel skade, nitratkoncentrationer i blod og spyt, ekkokardiografiske målinger af højre ventrikel størrelse og funktion, respiratorisk og cirkulatorisk støttebehov og kliniske outcomes. Sikkerhedsoutcomes omfatter systemisk hypotension, brug af vasopressorer, blødningshændelser, arytmier, komplikationer relateret til højre hjertekateterisering, allergiske reaktioner på studiebehandlingen og død.

Resultaterne af dette studie vil give detaljerede invasive hemodynamiske data, der beskriver tryk, gennemstrømninger, højre ventrikel efterbelastning og højre ventrikel funktion hos patienter med intermediær højrisiko lungeemboli, og vil afklare, om behandling med oralt uorganisk nitrat er sikkert, gennemførligt og associeret med gunstige fysiologiske effekter i denne patientpopulation.