Flonoltinib Maléate pour le Traitement des Patients Atteints de Myélofibrose de Risque Intermédiaire ou Élevé, Réfractaires, en Rechute ou Intolérants aux Inhibiteurs de JAK : un Essai Clinique de Phase IIb Multicentrique, Ouvert, à Bras Unique Évaluant l'Efficacité et la Sécurité

Critères d'inclusion :

1. Tranche d'âge de 18 à 80 ans (inclus), sexe non limité ;
2. Patients diagnostiqués avec une myélofibrose primaire (PMF) selon les critères de l'OMS (édition 2016) ou patients diagnostiqués avec une myélofibrose post-polyglobulie de Vaquez (PPV-MF) ou une myélofibrose post-thrombocytémie (PET-MF) selon les critères IWG-MRT ;
3. Patients avec une myélofibrose évaluée comme risque intermédiaire-2 ou élevé selon les critères de classification pronostique du système de score pronostique international dynamique (DIPSS) ; ou patients avec une myélofibrose intermédiaire-1 qui présentent une hépatosplénomégalie et nécessitent un traitement ;
4. Patients MF ayant reçu un traitement par inhibiteur de JAK par le passé et répondant aux critères de réfractaire/récurrent/intolérant ;
5. Période de survie attendue supérieure à 24 semaines ;
6. Score ECOG de 0 à 2 points ;
7. Splénomégalie : Palpation du bord splénique atteignant ou dépassant 5 cm sous la côte (distance de l'intersection de la ligne médio-claviculaire gauche et du bord costal gauche au point le plus éloigné de la rate) ; Ou en raison de raisons physiques (comme l'obésité), elle peut ne pas être palpable, mais l'évaluation de la rate par IRM/CT pendant le dépistage confirme un volume >= 450 cm^3 ;
8. Blastes sanguins périphériques et médullaires <=10 % ;
9. Dans les 7 jours précédant la randomisation, ANC >=1,0 × 10^9/L, numération plaquettaire >=100 × 10^9/L, HGB>60 g/L ;
10. Dans les 7 jours précédant la randomisation, les fonctions organiques principales étaient généralement normales, répondant aux critères suivants : ALT et AST <= 2,5 × LNS ; TBIL<=2,0×LNS ; Créatinine sérique <=1,5 × LNS ou clairance de la créatinine sérique (Ccr)>50 mL/min ; INR, TP et TCA <= 1,5 × LNS ;
11. Capable de comprendre et de signer volontairement un formulaire de consentement éclairé.

Critères d'exclusion :

1. Les réactions toxiques des traitements anticancéreux précédents ne se sont pas rétablies au grade 1 ou en dessous (à l'exception de la perte de cheveux), ou ne se sont pas complètement rétablies des chirurgies précédentes (comme une chirurgie majeure dans les 4 semaines) ;
2. Allergie aux médicaments expérimentaux et à leurs excipients ;
3. Pour toute anomalie clinique et de laboratoire significative, les chercheurs estiment qu'elles affectent les évaluateurs de sécurité, telles que : a. diabète incontrôlable - glycémie à jeun>250 mg/dL (13,9 mmol/L), b. hypertension et ne peut être réduite à la plage suivante après traitement avec deux antihypertenseurs ou plus (pression artérielle systolique<160 mmHg, pression artérielle diastolique<100 mmHg), c. neuropathie périphérique ;
4. Patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (grade NYHA III ou supérieur), d'angine instable ou d'infarctus du myocarde, d'accidents vasculaires cérébraux ou de thromboembolie dans les 6 premiers mois du dépistage ;
5. Personnes avec une fonction cardiaque altérée (celles avec une fraction d'éjection<45 % détectée par échocardiographie, arythmie ventriculaire congénitale, QTcF>450 ms à l'électrocardiogramme (hommes), QTcF>470 ms à l'électrocardiogramme (femmes), ou celles avec une arythmie nécessitant un traitement au moment du dépistage) ;
6. Patients avec des troubles de la coagulation congénitaux ou acquis ou des maladies thrombotiques instables nécessitant une anticoagulothérapie ;
7. Toute infection active nécessitant un traitement systémique (oral, intraveineux, sous-cutané, intramusculaire, etc.) dans les 14 jours précédant l'inclusion ;
8. Personnes ayant connu une infection tuberculeuse active dans les 48 semaines précédant le dépistage ou celles ayant été diagnostiquées avec une infection tuberculeuse latente pendant la période de dépistage (celles diagnostiquées avec une infection tuberculeuse latente doivent avoir terminé un traitement antituberculeux préventif d'au moins 3 mois avant de pouvoir être incluses) ;
9. Patients ayant subi une splénectomie par le passé ou ceux ayant reçu une radiothérapie splénique dans les 12 mois précédant leur première dose ;
10. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC), sauf pour les patients suivants : a) Infection par le VHB : patients positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) et subissant un test ADN-VHB sanguin périphérique, avec la limite inférieure de la valeur de détection de l'ADN-VHB (c'est-à-dire la limite supérieure de la valeur normale dans le laboratoire de chaque centre de recherche) peut être incluse ; Si le HBsAg de base est positif, un traitement antiviral continu est nécessaire après l'inclusion, et un test ADN-VHB doit être réalisé toutes les 12 semaines et lors des visites de fin de traitement ; b) Les patients positifs pour la sérologie du VHC mais négatifs pour l'ARN-VHC peuvent être inclus dans l'étude ;
11. Patients positifs pour les anticorps anti-VIH (Ac anti-VIH) ou les anticorps anti-Tréponema pallidum (Ac anti-TP) (anticorps anti-Tréponema pallidum positifs) ;
12. Patients épileptiques ou ceux prenant des psychotropes ou des sédatifs pendant le dépistage ;
13. Patientes enceintes ou allaitantes, patients/personnes avec fertilité qui refusent d'utiliser des mesures contraceptives pendant la période d'essai et dans les 6 mois après la fin de l'essai ;
14. Patients ayant souffert d'autres tumeurs malignes dans les 5 années précédant la première administration (à l'exclusion du carcinome in situ guéri et du carcinome basocellulaire de la peau) ;
15. Patients avec des difficultés à avaler, une diarrhée chronique ou des troubles de l'absorption orale ;
16. Association à d'autres maladies graves, les chercheurs estiment qu'elles peuvent affecter la sécurité ou l'observance du patient ;
17. Patients ayant participé à des essais cliniques d'autres nouveaux médicaments ou dispositifs médicaux dans le mois précédant la première administration et ayant pris le médicament à l'étude ou utilisé le dispositif à l'étude ;
18. Sélectionner les patients ayant utilisé des inhibiteurs de JAK dans les 4 semaines précédentes ou 5 demi-vies (la plus longue des deux) ;
19. Patients ayant utilisé tout médicament MF (y compris les médicaments traditionnels chinois et les préparations simples avec des indications antitumorales), des androgènes, tout immunomodulateur (comme la thalidomide), tout immunosuppresseur, prednisone>10 mg/jour ou un glucocorticostéroïde avec la même intensité d'effet biologique dans les 2 semaines ou 5 demi-vies (la plus longue des deux) avant le dépistage ;
20. Les chercheurs estiment qu'il existe d'autres facteurs qui ne sont pas appropriés pour participer à l'expérience.