Flonoltinib-maleát a JAK-gátlókra refrakter, relabált vagy intoleráns köztes- vagy magas kockázatú myelofibrosisban szenvedő betegek kezelésére: egy egykarú, nyílt címkéjű, multicentrikus, IIb fázisú klinikai vizsgálat a hatékonyság és biztonságosság értékelésére

Bevonási kritériumok:

1. 18-80 év közötti kor (a küszöbértékeket is beleértve), nemre nincs korlátozás;
2. A WHO kritériumai (2016-os kiadás) szerint primer myelofibrosis (PMF) diagnózisú betegek vagy az IWG-MRT kritériumok szerint post polycythaemia vera myelofibrosis (PPV-MF) vagy post thrombocytaemia myelofibrosis (PET-MF) diagnózisú betegek;
3. A dinamikus nemzetközi prognosztikai pontozási rendszer (DIPSS) prognosztikai osztályozási kritériumai szerint intermediális-2 vagy magas kockázatú myelofibrosisban szenvedő betegek; vagy intermediális-1 myelofibrosisban szenvedő betegek, akiknél hepatosplenomegalia mutatkozik és kezelésre van szükség;
4. MF betegek, akik korábban JAK gátló kezelést kaptak és megfelelnek a refrakter/recidiváló/intoleráns kritériumoknak;
5. Várható élettartam több mint 24 hét;
6. ECOG pontszám 0-2 pont;
7. Splenomegalia: A lép szélének tapintása eléri vagy meghaladja az 5 cm-t a borda alatt (a bal kulcscsont középvonalának és a bal bordaszél metszéspontjától a lép legtávolabbi pontjáig mért távolság); vagy fizikai okokból (pl. elhízás) nem tapintható, de a szűrés során végzett MRI/CT lépértékelés >= 450 cm^3 térfogatot igazol;
8. Perifériás vér és csontvelő blasztok <=10%;
9. A randomizálást megelőző 7 napon belül, ANC >=1.0 × 10^9/L, thrombocyta szám >=100 × 10^9/L, HGB>60 g/L;
10. A randomizálást megelőző 7 napon belül a fő szervfunkciók általában normálisak, megfelelve az alábbi kritériumoknak: ALT és AST <= 2.5 × ULN; TBIL<=2.0×ULN; Szerum kreatinin <=1.5 × ULN vagy szerum kreatinin clearance (Ccr)>50 mL/perc; INR, PT és APTT <= 1.5 × ULN;
11. Képes megérteni és önkéntesen aláírni a tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok:

1. A korábbi rákkal szembeni kezelések toxikus reakciói nem álltak helyre 1-es fokozat alá (a hajhullást kivéve), vagy nem teljesen épültek fel korábbi műtétekből (pl. jelentős műtét 4 héten belül);
2. Allergia a kísérleti gyógyszerekre és azok kiegészítő anyagaira;
3. Bármilyen jelentős klinikai és laboratóriumi abnormitás esetén, a kutatók úgy vélik, hogy befolyásolják a biztonsági értékelőket, mint pl.: a. kontrollálatlan diabetes - éhgyomri vércukor>250 mg/dL (13.9 mmol/L), b. hypertonia és két vagy több antihypertenzív gyógyszer kezelése után nem csökkenthető az alábbi tartományba (szisztolés vérnyomás<160 mmHg, diasztolés vérnyomás<100 mmHg), c. perifériás neuropathia;
4. Congestív szívelégtelenség előzménye (NYHA III. fokozat vagy felette), instabil angina vagy myocardialis infarctus, cerebrális érkatasztrófa vagy thromboembolia a szűrés első 6 hónapjában történt betegek;
5. Szívfunkció károsodásban szenvedő egyének (akiknél echokardiográfiával észlelt ejekciós frakció<45%, veleszületett kamrai aritmia, elektrokardiogramon QTcF>450 ms (férfiak), QTcF>470 ms (nők), vagy akiknél a szűrés idején kezelést igénylő aritmia mutatkozik);
6. Veleszületett vagy szerzett vérzési zavarokkal vagy instabil thromboticus betegségekkel rendelkező betegek, akik anticoaguláns kezelést igényelnek;
7. Bármilyen aktív fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel (orális, intravénás, subcután, intramuszkuláris stb.) a bevonást megelőző 14 napon belül;
8. Egyének, akik a szűrést megelőző 48 héten belül aktív tuberculosis fertőzést tapasztaltak vagy akiknél a szűrési időszakban latens tuberculosis fertőzést diagnosztizáltak (a latens tuberculosis fertőzésben diagnosztizáltaknak legalább 3 hónapos megelőző antituberculosis kezelést kell befejezniük, mielőtt bevonhatók lennének);
9. Betegek, akik korábbon splenectomián estek át vagy akik az első adag előtti 12 hónapban lépsugárzást kaptak;
10. Aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés, kivéve a következő betegeket: a) HBV fertőzés: hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy hepatitis B mag antigén (HBcAb) pozitív betegek, akik perifériás vér HBV-DNA tesztet végeznek, a HBV-DNA detektálási érték alsó határával (azaz az egyes kutatóközpontok laboratóriumának normál értékének felső határával) bevonhatók; Ha a baseline HBsAg pozitív, folyamatos antivirális kezelés szükséges a bevonás után, és HBV-DNA tesztet kell végezni 12 hetente és az EOT látogatásokon; b) HCV szerológiailag pozitív, de HCV-RNA negatív betegek bevonhatók a vizsgálatba;
11. Humán immunhiány vírus antitest (HIV Ab) vagy anti Treponema pallidum antitest (TP Ab) pozitív betegek (Treponema pallidum antitest pozitív);
12. Epilepsziás betegek vagy akik pszichotrop vagy nyugtató gyógyszereket szednek a szűrés során;
13. Terhes vagy szoptató női betegek, termékeny női/férfi betegek, akik megtagadják a fogamzásgátló intézkedések használatát a vizsgálati időszakban és a vizsgálat befejezését követő 6 hónapban;
14. Betegek, akik az első adagolást megelőző 5 évben más rosszindulatú daganatokban szenvedtek (a gyógyult carcinoma in situ és a bőr basal sejtes karcinómáját kivéve);
15. Legyelési nehézségekkel, krónikus hasmenéssel vagy orális felszívódási zavarokkal rendelkező betegek;
16. Egyéb súlyos betegségek kombinációja, a kutatók úgy vélik, hogy befolyásolhatja a beteg biztonságát vagy compliance-át;
17. Betegek, akik az első adagolást megelőző egy hónapon belül más új gyógyszerek vagy orvosi eszközök klinikai vizsgálataiban vettek részt és szedték a vizsgálati gyógyszert vagy használták a vizsgálati eszközt;
18. Válassza ki azokat a betegeket, akik az előző 4 héten vagy 5 felezési időn belül (attól függően, melyik a hosszabb) JAK gátlókat használtak;
19. Betegek, akik a szűrést megelőző 2 héten vagy 5 felezési időn belül (attól függően, melyik a hosszabb) bármilyen MF gyógyszert (beleértve a hagyományos kínai szabadalommal védett gyógyszereket és az egyszerű készítményeket, amelyeknek antiumor indikációjuk van), androgént, bármilyen immunmodulátort (pl. thalidomid), bármilyen immunuszuppresszánst, prednizon>10 mg/nap vagy azonos biológiai hatásintenzitású glükokortikoidot használtak;
20. A kutatók úgy vélik, hogy vannak más tényezők, amelyek nem alkalmasak a kísérletben való részvételre.