Flonoltinib Maleaat voor de behandeling van patiënten met intermediair- of hoogrisico myelofibrose die refractair, gerecidiveerd of intolerant zijn voor JAK-remmers – een eenarmige, open-label, multicenter fase IIb klinische studie ter evaluatie van werkzaamheid en veiligheid

Inclusiecriteria:

1. Leeftijdsbereik van 18-80 jaar (inclusief drempelwaarde), geslacht niet beperkt;
2. Patiënten gediagnosticeerd met primaire myelofibrose (PMF) volgens WHO-criteria (editie 2016) of patiënten gediagnosticeerd met post polycythemia vera myelofibrose (PPV-MF) of post trombocytopenie myelofibrose (PET-MF) volgens IWG-MRT-criteria;
3. Patiënten met myelofibrose beoordeeld als intermediair-2 of hoog risico volgens de dynamische internationale prognostische scoringssysteem (DIPSS) prognostische classificatiecriteria; of patiënten met intermediair-1 myelofibrose die hepatosplenomegalie vertonen en behandeling vereisen;
4. MF-patiënten die in het verleden JAK-remmerbehandeling hebben ontvangen en voldoen aan de criteria van refractair/recidiverend/intolerant;
5. Verwachte overlevingsperiode groter dan 24 weken;
6. ECOG-score 0-2 punten;
7. Splenomegalie: Palpatie van de miltrand reikt tot of overschrijdt 5 cm onder de rib (afstand van het snijpunt van de linker clavicula middellijn en linker ribrand tot het verst verwijderde punt van de milt); Of vanwege fysieke redenen (zoals obesitas) mogelijk niet palpabel, maar MRI/CT miltevaluatie tijdens screening bevestigt een volume van >= 450 cm^3;
8. Perifeer bloed en beenmerg blasten <=10%;
9. Binnen 7 dagen voor randomisatie, ANC >=1.0 × 10^9/L, trombocytenaantal >=100 × 10^9/L, HGB>60 g/L;
10. Binnen 7 dagen voor randomisatie, de belangrijkste orgaanfuncties waren over het algemeen normaal, voldoen aan de volgende criteria: ALT en AST <= 2.5 × ULN; TBIL<=2.0×ULN; Serum creatinine <=1.5 × ULN of serum creatinineklaring (Ccr)>50 mL/min; INR, PT en APTT <= 1.5 × ULN;
11. Kan een geïnformeerde toestemmingsformulier begrijpen en vrijwillig ondertekenen.

Exclusiecriteria:

1. De toxische reacties van eerdere antikankerbehandelingen zijn niet hersteld tot graad 1 of lager (exclusief haaruitval), of zijn niet volledig hersteld van eerdere operaties (zoals het ondergaan van een grote operatie binnen 4 weken);
2. Allergie voor experimentele geneesmiddelen en hun hulpstoffen;
3. Voor enige significante klinische en laboratoriumafwijkingen, geloven de onderzoekers dat ze de veiligheidsevaluatoren beïnvloeden, zoals: a. oncontroleerbare diabetes - nuchtere bloedglucose>250 mg/dL (13.9 mmol/L), b. hypertensie en niet kan worden verlaagd tot het volgende bereik na behandeling met twee of meer antihypertensiva (systolische bloeddruk<160 mmHg, diastolische bloeddruk<100 mmHg), c. perifere neuropathie;
4. Patiënten met een voorgeschiedenis van congestief hartfalen (NYHA graad III of hoger), instabiele angina of myocardinfarct, cerebrovasculaire accidenten of trombo-embolie binnen de eerste 6 maanden van screening;
5. Individuen met verminderde hartfunctie (diegenen met ejectiefractie<45% gedetecteerd door echocardiografie, congenitale ventriculaire aritmie, QTcF>450 ms op elektrocardiogram (mannen), QTcF>470 ms op elektrocardiogram (vrouwen), of diegenen met aritmie die behandeling vereist op het moment van screening);
6. Patiënten met congenitale of verworven bloedingsstoornissen of instabiele trombotische ziekten die anticoagulantia-therapie vereisen;
7. Elke actieve infectie die systemische behandeling vereist (oraal, intraveneus, subcutaan, intramusculair, etc.) binnen 14 dagen voor inschrijving;
8. Individuen die actieve tuberculose-infectie hebben ervaren binnen de 48 weken voor screening of diegenen die zijn gediagnosticeerd met latente tuberculose-infectie tijdens de screeningsperiode (diegenen gediagnosticeerd met latente tuberculose-infectie moeten preventieve antituberculosebehandeling gedurende minstens 3 maanden hebben voltooid voordat ze kunnen worden ingeschreven);
9. Patiënten die in het verleden splenectomie hebben ondergaan of diegenen die miltbestralingstherapie hebben ontvangen binnen de 12 maanden voor hun eerste dosis;
10. Actieve infectie van hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV), behalve de volgende patiënten: a) HBV-infectie: patiënten die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) of hepatitis B-kern-antilichaam (HBcAb) en perifeer bloed HBV-DNA-test ondergaan, met de ondergrens van HBV-DNA-detectiewaarde (d.w.z. de bovengrens van de normale waarde in het laboratorium van elk onderzoekscentrum) kunnen worden ingeschreven; Als de baseline HBsAg positief is, is continue antivirale behandeling vereist na inschrijving, en HBV-DNA-testing moet elke 12 weken en bij EOT-bezoeken worden uitgevoerd; b) Patiënten die positief zijn voor HCV-serologie maar negatief voor HCV-RNA kunnen in de studie worden opgenomen;
11. Patiënten die positief zijn voor menselijk immunodeficiëntievirus-antilichamen (HIV Ab) of anti Treponema pallidum-antilichamen (TP Ab) (Treponema pallidum-antilichamen positief);
12. Patiënten met epilepsie of diegenen die psychotrope of sedatieve geneesmiddelen gebruiken tijdens screening;
13. Zwangere of zogende vrouwelijke patiënten, vrouwelijke/mannelijke patiënten met vruchtbaarheid die weigeren anticonceptiemaatregelen te gebruiken tijdens de proefperiode en binnen 6 maanden na beëindiging van de proef;
14. Patiënten die in de afgelopen 5 jaar voor de eerste toediening aan andere kwaadaardige tumoren hebben geleden (exclusief genezen carcinoma in situ en basaalcelcarcinoom van de huid);
15. Patiënten met slikproblemen, chronische diarree of orale absorptiestoornissen;
16. Gecombineerd met andere ernstige ziekten, onderzoekers geloven dat dit de veiligheid of therapietrouw van de patiënt kan beïnvloeden;
17. Patiënten die hebben deelgenomen aan klinische proeven van andere nieuwe geneesmiddelen of medische hulpmiddelen binnen één maand voor de eerste toediening en het onderzoeksgeneesmiddel hebben ingenomen of het onderzoeksapparaat hebben gebruikt;
18. Selecteer patiënten die JAK-remmers hebben gebruikt binnen de voorgaande 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is);
19. Patiënten die enig MF-geneesmiddel hebben gebruikt (inclusief traditionele Chinese patentgeneesmiddelen en eenvoudige preparaten met antitumorindicaties), androgenen, enige immunomodulator (zoals thalidomide), enig immunosuppressivum, prednison>10 mg/dag of glucocorticosteroïde met dezelfde biologische effectintensiteit binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke ouder is) voor screening;
20. Onderzoekers geloven dat er andere factoren zijn die niet geschikt zijn voor deelname aan het experiment.