Flonoltinib Maleato per il Trattamento di Pazienti con Mielofibrosi a Rischio Intermedio o Alto Refrattari, in Recidiva o Intolleranti agli Inibitori JAK: Uno Studio Clinico di Fase IIb Monobrachiale, in Aperto, Multicentrico per Valutare Efficacia e Sicurezza

Criteri di inclusione:

1. Fascia di età compresa tra 18 e 80 anni (soglie incluse), sesso non limitato;
2. Pazienti con diagnosi di mielofibrosi primaria (PMF) secondo i criteri WHO (edizione 2016) o pazienti con diagnosi di mielofibrosi post policitemia vera (PPV-MF) o mielofibrosi post trombocitemia (PET-MF) secondo i criteri IWG-MRT;
3. Pazienti con mielofibrosi valutata come rischio intermedio-2 o alto secondo i criteri di classificazione prognostica del sistema di punteggio prognostico internazionale dinamico (DIPSS); o pazienti con mielofibrosi intermedio-1 che presentano epatosplenomegalia e richiedono trattamento;
4. Pazienti con MF che hanno ricevuto in passato trattamento con inibitori di JAK e soddisfano i criteri di refrattarietà/recidiva/intolleranza;
5. Periodo di sopravvivenza previsto superiore a 24 settimane;
6. Punteggio ECOG 0-2 punti;
7. Splenomegalia: palpazione del margine splenico che raggiunge o supera i 5 cm sotto la costa (distanza dall'intersezione della linea mediana della clavicola sinistra e del margine costale sinistro al punto più lontano della milza); o per ragioni fisiche (come obesità) potrebbe non essere palpabile, ma la valutazione della milza con risonanza magnetica/TAC durante lo screening conferma un volume >= 450 cm³;
8. Blasti del sangue periferico e del midollo osseo <=10%;
9. Entro 7 giorni prima della randomizzazione, ANC >=1,0 × 10⁹/L, conta piastrinica >=100 × 10⁹/L, HGB>60 g/L;
10. Entro 7 giorni prima della randomizzazione, le principali funzioni d'organo erano generalmente normali, soddisfacendo i seguenti criteri: ALT e AST <= 2,5 × ULN; TBIL<=2,0×ULN; Creatinina sierica <=1,5 × ULN o clearance della creatinina sierica (Ccr)>50 mL/min; INR, PT e APTT <= 1,5 × ULN;
11. Capacità di comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Le reazioni tossiche dei precedenti trattamenti antitumorali non si sono risolte fino al grado 1 o inferiore (esclusa la perdita di capelli), o non si è verificato un recupero completo da precedenti interventi chirurgici (come aver subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane);
2. Allergia ai farmaci sperimentali e ai loro eccipienti;
3. Per qualsiasi anomalia clinica e di laboratorio significativa, i ricercatori ritengono che influisca sulla sicurezza dei valutatori, come: a. diabete incontrollabile - glicemia a digiuno>250 mg/dL (13,9 mmol/L), b. ipertensione e impossibilità di ridurla entro i seguenti intervalli dopo trattamento con due o più farmaci antipertensivi (pressione sistolica<160 mmHg, pressione diastolica<100 mmHg), c. neuropatia periferica;
4. Pazienti con storia di insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III o superiore), angina instabile o infarto miocardico, accidenti cerebrovascolari o tromboembolismo entro i primi 6 mesi dallo screening;
5. Individui con compromissione della funzione cardiaca (quelli con frazione di eiezione<45% rilevata da ecocardiografia, aritmia ventricolare congenita, QTcF>450 ms all'elettrocardiogramma (maschi), QTcF>470 ms all'elettrocardiogramma (femmine), o quelli con aritmia che richiede trattamento al momento dello screening);
6. Pazienti con disturbi emorragici congeniti o acquisiti o malattie trombotiche instabili che richiedono terapia anticoagulante;
7. Qualsiasi infezione attiva che richieda trattamento sistemico (orale, endovenoso, sottocutaneo, intramuscolare, ecc.) entro 14 giorni prima dell'arruolamento;
8. Individui che hanno sperimentato infezione tubercolare attiva entro le 48 settimane precedenti lo screening o quelli a cui è stata diagnosticata infezione tubercolare latente durante il periodo di screening (quelli con diagnosi di infezione tubercolare latente devono completare almeno 3 mesi di trattamento preventivo antitubercolare prima di poter essere arruolati);
9. Pazienti che hanno subito splenectomia in passato o quelli che hanno ricevuto radioterapia splenica entro i 12 mesi precedenti la prima dose;
10. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV), eccetto i seguenti pazienti: a) Infezione da HBV: pazienti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o all'anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) che si sottopongono a test HBV-DNA sul sangue periferico, con il limite inferiore del valore di rilevamento dell'HBV-DNA (cioè il limite superiore del valore normale nel laboratorio di ogni centro di ricerca) possono essere arruolati; Se l'HBsAg basale è positivo, è richiesto un trattamento antivirale continuo dopo l'arruolamento, e il test HBV-DNA dovrebbe essere condotto ogni 12 settimane e alle visite EOT; b) Pazienti positivi alla sierologia per HCV ma negativi all'HCV-RNA possono essere inclusi nello studio;
11. Pazienti positivi agli anticorpi contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV Ab) o agli anticorpi anti Treponema pallidum (TP Ab) (anticorpi anti Treponema pallidum positivi);
12. Pazienti con epilessia o quelli che assumono farmaci psicotropi o sedativi durante lo screening;
13. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento, pazienti di sesso femminile/maschile in età fertile che rifiutano di utilizzare misure contraccettive durante il periodo di prova e entro 6 mesi dopo la fine della prova;
14. Pazienti che hanno sofferto di altri tumori maligni entro i 5 anni precedenti la prima somministrazione (esclusi carcinoma in situ curato e carcinoma basocellulare della pelle);
15. Pazienti con difficoltà di deglutizione, diarrea cronica o disturbi dell'assorbimento orale;
16. Combinazione con altre malattie gravi, i ricercatori ritengono che possano influire sulla sicurezza o sull'aderenza del paziente;
17. Pazienti che hanno partecipato a studi clinici di altri nuovi farmaci o dispositivi medici entro un mese prima della prima somministrazione e hanno assunto il farmaco in studio o utilizzato il dispositivo in studio;
18. Selezionare pazienti che hanno utilizzato inibitori di JAK entro le precedenti 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo);
19. Pazienti che hanno utilizzato qualsiasi farmaco per MF (inclusi medicinali cinesi tradizionali e preparati semplici con indicazioni antitumorali), androgeni, qualsiasi immunomodulatore (come talidomide), qualsiasi immunosoppressore, prednisone>10 mg/giorno o glucocorticoidi con la stessa intensità di effetto biologico entro 2 settimane o 5 periodi di emivita (a seconda di quale sia maggiore) prima dello screening;
20. I ricercatori ritengono che ci siano altri fattori che non sono adatti per partecipare all'esperimento.