Flonoltinib Maleato para el Tratamiento de Pacientes con Mielofibrosis de Riesgo Intermedio o Alto que son Refractarios, Han Recaído o son Intolerantes a Inhibidores de JAK: Un Ensayo Clínico de Fase IIb, de un Solo Brazo, Abierto y Multicéntrico que Evalúa la Eficacia y la Seguridad

Criterios de inclusión:

1. Rango de edad de 18 a 80 años (incluidos los umbrales), sin limitación de género;
2. Pacientes diagnosticados con mielofibrosis primaria (MFP) según los criterios de la OMS (edición 2016) o pacientes diagnosticados con mielofibrosis post-policitemia vera (MFP-PPV) o mielofibrosis post-trombocitopenia (MFP-PET) según los criterios IWG-MRT;
3. Pacientes con mielofibrosis evaluada como de riesgo intermedio-2 o alto según los criterios de clasificación pronóstica del sistema dinámico de puntuación pronóstica internacional (DIPSS); o pacientes con mielofibrosis intermedia-1 que presentan hepatoesplenomegalia y requieren tratamiento;
4. Pacientes con MF que hayan recibido tratamiento con inhibidores de JAK en el pasado y cumplan los criterios de refractariedad/recurrencia/intolerancia;
5. Período de supervivencia esperado mayor de 24 semanas;
6. Puntuación ECOG de 0-2 puntos;
7. Esplenomegalia: palpación del borde esplénico que alcanza o supera los 5 cm por debajo de la costilla (distancia desde la intersección de la línea media clavicular izquierda y el borde costal izquierdo hasta el punto más lejano del bazo); o por razones físicas (como obesidad) puede no ser palpable, pero la evaluación del bazo por RM/TC durante el cribado confirma un volumen ≥ 450 cm³;
8. Blastos en sangre periférica y médula ósea ≤10%;
9. En los 7 días previos a la aleatorización, ANC ≥1,0 × 10⁹/L, recuento de plaquetas ≥100 × 10⁹/L, HGB>60 g/L;
10. En los 7 días previos a la aleatorización, las funciones principales de los órganos fueron generalmente normales, cumpliendo los siguientes criterios: ALT y AST ≤ 2,5 × LSN; TBIL≤2,0×LSN; Creatinina sérica ≤1,5 × LSN o tasa de aclaramiento de creatinina sérica (Ccr)>50 mL/min; INR, PT y APTT ≤ 1,5 × LSN;
11. Capacidad para comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

1. Las reacciones tóxicas de tratamientos anticancerosos previos no se han recuperado a grado 1 o inferior (excluyendo la caída del cabello), o no se han recuperado completamente de cirugías previas (como someterse a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas);
2. Alergia a los fármacos experimentales y sus excipientes;
3. Cualquier anomalía clínica y de laboratorio significativa que los investigadores consideren que afecte a los evaluadores de seguridad, como: a. diabetes incontrolable - glucemia en ayunas>250 mg/dL (13,9 mmol/L), b. hipertensión y no puede reducirse al siguiente rango después del tratamiento con dos o más fármacos antihipertensivos (presión arterial sistólica<160 mmHg, presión arterial diastólica<100 mmHg), c. neuropatía periférica;
4. Pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (grado NYHA III o superior), angina inestable o infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares o tromboembolismo dentro de los primeros 6 meses del cribado;
5. Individuos con función cardíaca deteriorada (aquellos con fracción de eyección<45% detectada por ecocardiografía, arritmia ventricular congénita, QTcF>450 ms en electrocardiograma (hombres), QTcF>470 ms en electrocardiograma (mujeres), o aquellos con arritmia que requieren tratamiento en el momento del cribado);
6. Pacientes con trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos o enfermedades trombóticas inestables que requieran terapia anticoagulante;
7. Cualquier infección activa que requiera tratamiento sistémico (oral, intravenoso, subcutáneo, intramuscular, etc.) dentro de los 14 días previos a la inscripción;
8. Individuos que hayan experimentado infección activa de tuberculosis dentro de las 48 semanas previas al cribado o aquellos que hayan sido diagnosticados con infección latente de tuberculosis durante el período de cribado (aquellos diagnosticados con infección latente de tuberculosis deben completar el tratamiento preventivo antituberculoso durante al menos 3 meses antes de poder ser inscritos);
9. Pacientes que se hayan sometido a esplenectomía en el pasado o aquellos que hayan recibido radioterapia esplénica dentro de los 12 meses previos a su primera dosis;
10. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC), excepto los siguientes pacientes: a) Infección por VHB: pacientes que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) y se someten a pruebas de ADN del VHB en sangre periférica, con el límite inferior del valor de detección de ADN del VHB (es decir, el límite superior del valor normal en el laboratorio de cada centro de investigación) pueden ser inscritos; si el HBsAg basal es positivo, se requiere tratamiento antiviral continuo después de la inscripción, y se deben realizar pruebas de ADN del VHB cada 12 semanas y en las visitas de EOT; b) Pacientes que son positivos para serología del VHC pero negativos para ARN del VHC pueden ser incluidos en el estudio;
11. Pacientes que son positivos para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (Ac VIH) o anticuerpos anti Treponema pallidum (Ac TP) (anticuerpos contra Treponema pallidum positivos);
12. Pacientes con epilepsia o aquellos que toman fármacos psicotrópicos o sedantes durante el cribado;
13. Pacientes femeninas embarazadas o en período de lactancia, pacientes femeninas/masculinas con fertilidad que se niegan a usar medidas anticonceptivas durante el período de prueba y dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la prueba;
14. Pacientes que hayan padecido otros tumores malignos dentro de los 5 años anteriores a la primera administración (excluyendo carcinoma in situ curado y carcinoma de células basales de la piel);
15. Pacientes con dificultades para tragar, diarrea crónica o trastornos de absorción oral;
16. Combinación con otras enfermedades graves, los investigadores consideran que pueden afectar la seguridad o el cumplimiento del paciente;
17. Pacientes que hayan participado en ensayos clínicos de otros fármacos nuevos o dispositivos médicos dentro del mes anterior a la primera administración y hayan tomado el fármaco de estudio o utilizado el dispositivo de estudio;
18. Seleccionar pacientes que hayan usado inhibidores de JAK dentro de las 4 semanas anteriores o 5 vidas medias (lo que sea más largo);
19. Pacientes que hayan usado cualquier fármaco para MF (incluyendo medicamentos patentados chinos y preparados simples con indicaciones antitumorales), andrógenos, cualquier inmunomodulador (como talidomida), cualquier inmunosupresor, prednisona>10 mg/día o glucocorticoide con la misma intensidad de efecto biológico dentro de las 2 semanas o 5 períodos de vida media (lo que sea mayor) antes del cribado;
20. Los investigadores consideran que existen otros factores que no son adecuados para participar en el experimento.