Flonoltinib Maleate w leczeniu pacjentów z pośrednim lub wysokim ryzykiem zwłóknienia szpiku, którzy są oporni, doświadczyli nawrotu lub nie tolerują inhibitorów JAK. Jednoramienne, otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy IIb oceniające skuteczność i bezpieczeństwo

Kryteria włączenia:

1. Przedział wiekowy 18-80 lat (włącznie z wartościami granicznymi), płeć nieograniczona;
2. Pacjenci z rozpoznaniem pierwotnego włóknienia szpiku (PMF) według kryteriów WHO (edycja 2016) lub pacjenci z rozpoznaniem włóknienia szpiku po czerwienicy prawdziwej (PPV-MF) lub włóknienia szpiku po małopłytkowości (PET-MF) według kryteriów IWG-MRT;
3. Pacjenci z włóknieniem szpiku ocenionym jako pośrednie-2 lub wysokiego ryzyka według kryteriów klasyfikacji prognostycznej dynamicznego międzynarodowego systemu punktacji prognostycznej (DIPSS); lub pacjenci z włóknieniem szpiku pośredniego-1, u których występuje powiększenie wątroby i śledziony i wymagają leczenia;
4. Pacjenci z MF, którzy w przeszłości otrzymywali leczenie inhibitorami JAK i spełniają kryteria oporności/nawrotu/nietolerancji;
5. Oczekiwany okres przeżycia dłuższy niż 24 tygodnie;
6. Wynik ECOG 0-2 punkty;
7. Powiększenie śledziony: wyczuwalny brzeg śledziony sięgający lub przekraczający 5 cm poniżej łuku żebrowego (odległość od przecięcia linii środkowej lewego obojczyka i lewego brzegu żebra do najdalszego punktu śledziony); lub z przyczyn fizycznych (np. otyłość) może być niewyczuwalny, ale ocena śledziony za pomocą MRI/CT podczas badań przesiewowych potwierdza objętość >= 450 cm^3;
8. Blasty krwi obwodowej i szpiku kostnego <=10%;
9. W ciągu 7 dni przed randomizacją, ANC >=1,0 × 10^9/L, liczba płytek krwi >=100 × 10^9/L, HGB>60 g/L;
10. W ciągu 7 dni przed randomizacją, główne funkcje narządów były ogólnie prawidłowe, spełniając następujące kryteria: ALT i AST <= 2,5 × ULN; TBIL<=2,0×ULN; Kreatynina w surowicy <=1,5 × ULN lub klirens kreatyniny (Ccr)>50 mL/min; INR, PT i APTT <= 1,5 × ULN;
11. Zdolność do zrozumienia i dobrowolnego podpisania formularza świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

1. Toksyczne reakcje na wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe nie ustąpiły do stopnia 1 lub poniżej (z wyłączeniem wypadania włosów), lub nie doszło do pełnego powrotu do zdrowia po wcześniejszych zabiegach chirurgicznych (np. przebycie dużej operacji w ciągu 4 tygodni);
2. Alergia na leki eksperymentalne i ich składniki pomocnicze;
3. W przypadku jakichkolwiek istotnych nieprawidłowości klinicznych i laboratoryjnych, badacze uważają, że wpływają one na bezpieczeństwo oceniających, takich jak: a. niekontrolowana cukrzyca - glikemia na czczo>250 mg/dL (13,9 mmol/L), b. nadciśnienie tętnicze, którego nie można obniżyć do następującego zakresu po leczeniu dwoma lub więcej lekami przeciwnadciśnieniowymi (ciśnienie skurczowe<160 mmHg, ciśnienie rozkurczowe<100 mmHg), c. neuropatia obwodowa;
4. Pacjenci z wywiadem niewydolności serca (stopień III lub wyższy wg NYHA), niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego, udarem mózgu lub chorobą zakrzepowo-zatorową w ciągu pierwszych 6 miesięcy badań przesiewowych;
5. Osoby z upośledzoną czynnością serca (osoby z frakcją wyrzutową<45% wykrytą w echokardiografii, wrodzoną arytmią komorową, QTcF>450 ms w elektrokardiogramie (mężczyźni), QTcF>470 ms w elektrokardiogramie (kobiety) lub osoby z arytmią wymagającą leczenia w czasie badań przesiewowych);
6. Pacjenci z wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia lub niestabilnymi chorobami zakrzepowymi wymagającymi leczenia przeciwzakrzepowego;
7. Jakiekolwiek aktywne infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego (doustnego, dożylnego, podskórnego, domięśniowego itp.) w ciągu 14 dni przed rejestracją;
8. Osoby, które doświadczyły aktywnego zakażenia gruźlicą w ciągu 48 tygodni przed badaniem przesiewowym lub u których zdiagnozowano utajone zakażenie gruźlicą w okresie badań przesiewowych (osoby z rozpoznaniem utajonego zakażenia gruźlicą muszą ukończyć co najmniej 3-miesięczne profilaktyczne leczenie przeciwgruźlicze przed włączeniem do badania);
9. Pacjenci, którzy przeszli splenektomię w przeszłości lub którzy otrzymali radioterapię śledziony w ciągu 12 miesięcy przed pierwszą dawką;
10. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), z wyjątkiem następujących pacjentów: a) Zakażenie HBV: pacjenci, u których wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) jest dodatni i u których przeprowadza się badanie HBV-DNA we krwi obwodowej, z dolną granicą wartości wykrywania HBV-DNA (tj. górną granicą wartości prawidłowej w laboratorium każdego ośrodka badawczego) mogą być włączeni; Jeśli wyjściowy wynik HBsAg jest dodatni, po włączeniu wymagane jest ciągłe leczenie przeciwwirusowe, a badanie HBV-DNA powinno być przeprowadzane co 12 tygodni i podczas wizyt EOT; b) Pacjenci, u których serologia HCV jest dodatnia, ale HCV-RNA ujemna, mogą być włączeni do badania;
11. Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV Ab) lub przeciwciałami przeciwko krętkowi bladego (TP Ab) (przeciwciała przeciwko krętkowi bladego dodatnie);
12. Pacjenci z padaczką lub przyjmujący leki psychotropowe lub uspokajające podczas badań przesiewowych;
13. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią, pacjentki/pacjenci płodni, którzy odmawiają stosowania środków antykoncepcyjnych w okresie próbnym i w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu próby;
14. Pacjenci, którzy w ciągu ostatnich 5 lat przed pierwszym podaniem cierpieli na inne nowotwory złośliwe (z wyłączeniem wyleczonego raka in situ i raka podstawnokomórkowego skóry);
15. Pacjenci z trudnościami w połykaniu, przewlekłą biegunką lub zaburzeniami wchłaniania doustnego;
16. Współistnienie innych poważnych chorób, badacze uważają, że może wpłynąć na bezpieczeństwo pacjenta lub jego zgodność;
17. Pacjenci, którzy wzięli udział w badaniach klinicznych innych nowych leków lub urządzeń medycznych w ciągu miesiąca przed pierwszym podaniem i przyjęli badany lek lub użyli badanego urządzenia;
18. Wybrani pacjenci, którzy stosowali inhibitory JAK w ciągu poprzednich 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy);
19. Pacjenci, którzy w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed badaniem przesiewowym stosowali jakikolwiek lek na MF (w tym tradycyjne chińskie leki patentowe i proste preparaty o wskazaniach przeciwnowotworowych), androgeny, jakikolwiek immunomodulator (np. talidomid), jakikolwiek lek immunosupresyjny, prednizon>10 mg/dzień lub glikokortykosteroid o tej samej intensywności działania biologicznego;
20. Badacze uważają, że istnieją inne czynniki, które nie są odpowiednie do udziału w eksperymencie.