Flonoltinib Maleat för behandling av patienter med intermediär- eller högrisk myelofibros som är refraktära, har recidiv eller är intoleranta mot JAK-hämmare: En enarmsig, öppen, multicenter fas IIb klinisk prövning för utvärdering av effekt och säkerhet

Inklusionskriterier:

1. Åldersintervall 18-80 år (inklusive gränsvärden), kön inte begränsat;
2. Patienter med diagnos av primär myelofibros (PMF) enligt WHO-kriterier (2016 års upplaga) eller patienter med diagnos av post polycythemia vera myelofibros (PPV-MF) eller post trombocytopeni myelofibros (PET-MF) enligt IWG-MRT-kriterier;
3. Patienter med myelofibros bedömd som intermediär-2 eller högrisk enligt DIPSS-prognostiska klassificeringskriterier; eller patienter med intermediär-1 myelofibros som uppvisar hepatosplenomegali och kräver behandling;
4. MF-patienter som tidigare fått JAK-hämmare och uppfyller kriterierna för refraktär/återkommande/ointolerant;
5. Förväntad överlevnadstid längre än 24 veckor;
6. ECOG-poäng 0-2;
7. Splenomegali: Palpabel mjältekant nå eller överskrida 5 cm under revbenet (avstånd från skärningspunkten mellan vänster nyckelbensmittlinje och vänster revbenkant till mjältens längsta punkt); Eller på grund av fysiska orsaker (som fetma) kanske den inte är palpabel, men MRI/CT-mjälteutvärdering under screening bekräftar volym >= 450 cm³;
8. Periferblod- och benmärgsblaster <=10%;
9. Inom 7 dagar före randomisering, ANC >=1,0 × 10⁹/L, trombocyttal >=100 × 10⁹/L, HGB>60 g/L;
10. Inom 7 dagar före randomisering, huvudsakliga organfunktioner i stort sett normala, uppfyller följande kriterier: ALT och AST <= 2,5 × ULN; TBIL<=2,0×ULN; Serumkreatinin <=1,5 × ULN eller kreatininclearance (Ccr)>50 mL/min; INR, PT och APTT <= 1,5 × ULN;
11. Kan förstå och frivilligt underteckna informerat samtycke.

Exklusionskriterier:

1. Toxiska reaktioner från tidigare antikancerbehandling har inte återhämtat sig till grad 1 eller lägre (exklusive håravfall), eller inte helt återhämtat från tidigare operationer (som genomgått större operation inom 4 veckor);
2. Allergi mot försöksläkemedel och deras hjälpämnen;
3. För eventuella signifikanta kliniska och laboratorieavvikelser, bedömer forskarna att de påverkar säkerhetsutvärderingen, såsom: a. okontrollerad diabetes - fastande blodsocker>250 mg/dL (13,9 mmol/L), b. hypertoni som inte kan sänkas till följande intervall efter behandling med två eller flera antihypertensiva läkemedel (systoliskt blodtryck<160 mmHg, diastoliskt blodtryck<100 mmHg), c. perifer neuropati;
4. Patienter med tidigare kongestiv hjärtsvikt (NYHA grad III eller högre), instabil angina eller hjärtinfarkt, cerebrovaskulära olyckor eller tromboembolism inom första 6 månaderna av screening;
5. Personer med nedsatt hjärtfunktion (de med ejektionsfraktion<45% upptäckt av ekokardiografi, medfödd ventrikulär arytmi, QTcF>450 ms på EKG (män), QTcF>470 ms på EKG (kvinnor), eller de med arytmi som kräver behandling vid screening);
6. Patienter med medfödd eller förvärvad blödningsrubbning eller instabil trombossjukdom som kräver antikoagulantbehandling;
7. Aktiva infektioner som kräver systemisk behandling (oral, intravenös, subkutan, intramuskulär etc.) inom 14 dagar före inkludering;
8. Personer som upplevt aktiv tuberkulosinfektion inom 48 veckor före screening eller de som diagnostiserats med latent tuberkulosinfektion under screeningsperioden (de med latent tuberkulos måste ha slutfört förebyggande tuberkulosbehandling i minst 3 månader innan inkludering);
9. Patienter som genomgått splenektomi tidigare eller de som fått mjältestrålbehandling inom 12 månader före första dos;
10. Aktiv infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV), utom följande patienter: a) HBV-infektion: patienter positiva för hepatit B ytantigen (HBsAg) eller hepatit B kärnantikropp (HBcAb) som genomgår periferblod HBV-DNA-testning, med undre detektionsgräns för HBV-DNA (dvs övre normalgräns i varje forskningscentrals laboratorium) kan inkluderas; Om baslinje HBsAg är positiv krävs kontinuerlig antiviral behandling efter inkludering, och HBV-DNA-testning ska genomföras var 12:e vecka och vid EOT-besök; b) Patienter positiva för HCV-serologi men negativa för HCV-RNA kan inkluderas i studien;
11. Patienter positiva för humant immunbristvirus-antikroppar (HIV Ab) eller anti Treponema pallidum-antikroppar (TP Ab) (Treponema pallidum-antikroppar positiva);
12. Patienter med epilepsi eller de som tar psykotropa eller lugnande läkemedel under screening;
13. Gravida eller ammande kvinnliga patienter, kvinnliga/manliga patienter med fortplantningsförmåga som vägrar använda preventivmedel under försöksperioden och inom 6 månader efter försökets slut;
14. Patienter som lidit av andra maligna tumörer inom de senaste 5 åren före första administrering (exklusive botad carcinoma in situ och basalcells cancer i huden);
15. Patienter med sväljsvårigheter, kronisk diarré eller oral absorptionsstörning;
16. Samtidig allvarlig sjukdom, forskarna bedömer kan påverka patientens säkerhet eller följsamhet;
17. Patienter som deltagit i kliniska prövningar av andra nya läkemedel eller medicintekniska produkter inom en månad före första administrering och tagit försöksläkemedlet eller använt försöksprodukten;
18. Urval av patienter som använt JAK-hämmare inom föregående 4 veckor eller 5 halveringstider (vilket som är längre);
19. Patienter som använt något MF-läkemedel (inklusive traditionella kinesiska patentmediciner och enkla preparat med antitumörindikationer), androgen, någon immunmodulator (som thalidomid), något immunosupressivt läkemedel, prednison>10 mg/dag eller glukokortikoid med samma biologiska effektintensitet inom 2 veckor eller 5 halveringstider (vilket som är längre) före screening;
20. Forskarna bedömer att det finns andra faktorer som inte är lämpliga för att delta i försöket.