Флонолтиниба малеат для лечения пациентов с промежуточным или высоким риском миелофиброза, которые являются рефрактерными, рецидивировавшими или не переносящими ингибиторы Янус-киназ: однорукавное, открытое, многоцентровое клиническое исследование фазы IIb, оценивающее эффективность и безопасность

Критерии включения:

1. Возрастной диапазон 18-80 лет (включая пороговое значение), пол не ограничен;
2. Пациенты с диагнозом первичный миелофиброз (ПМФ) согласно критериям ВОЗ (издание 2016 года) или пациенты с диагнозом постполицитемический миелофиброз (ППВ-МФ) или посттромбоцитопенический миелофиброз (ПЭТ-МФ) согласно критериям IWG-MRT;
3. Пациенты с миелофиброзом, оцененным как промежуточный-2 или высокий риск согласно критериям прогностической классификации динамической международной системы прогностического скоринга (DIPSS); или пациенты с миелофиброзом промежуточного-1 риска, у которых наблюдается гепатоспленомегалия и требуется лечение;
4. Пациенты с МФ, которые получали лечение ингибиторами JAK в прошлом и соответствуют критериям рефрактерности/рецидива/непереносимости;
5. Ожидаемый период выживания более 24 недель;
6. Оценка по шкале ECOG 0-2 балла;
7. Спленомегалия: пальпация края селезенки достигает или превышает 5 см ниже ребра (расстояние от пересечения средней линии левой ключицы и левого края ребра до самой дальней точки селезенки); или из-за физических причин (например, ожирения) может не пальпироваться, но оценка селезенки с помощью МРТ/КТ во время скрининга подтверждает объем >= 450 см^3;
8. Бласты периферической крови и костного мозга <=10%;
9. В течение 7 дней до рандомизации: АНК >=1,0 × 10^9/л, количество тромбоцитов >=100 × 10^9/л, HGB>60 г/л;
10. В течение 7 дней до рандомизации основные функции органов были в целом нормальными, соответствуя следующим критериям: АЛТ и АСТ <= 2,5 × ВГН; ТБИЛ<=2,0×ВГН; Креатинин сыворотки <=1,5 × ВГН или клиренс креатинина сыворотки (Ccr)>50 мл/мин; МНО, ПТ и АЧТВ <= 1,5 × ВГН;
11. Способность понимать и добровольно подписать информированное согласие.

Критерии исключения:

1. Токсические реакции предыдущих противоопухолевых методов лечения не восстановились до 1 степени или ниже (за исключением выпадения волос) или не полностью восстановились после предыдущих операций (например, перенесших серьезную операцию в течение 4 недель);
2. Аллергия на экспериментальные препараты и их вспомогательные вещества;
3. При любых значительных клинических и лабораторных отклонениях исследователи считают, что они влияют на оценщиков безопасности, например: а. неконтролируемый диабет – уровень глюкозы натощак>250 мг/дл (13,9 ммоль/л), b. гипертония, которую нельзя снизить до следующего диапазона после лечения двумя или более антигипертензивными препаратами (систолическое давление<160 мм рт. ст., диастолическое давление<100 мм рт. ст.), c. периферическая невропатия;
4. Пациенты с историей застойной сердечной недостаточности (NYHA III степени или выше), нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда, цереброваскулярных нарушений или тромбоэмболии в течение первых 6 месяцев скрининга;
5. Лица с нарушением сердечной функции (те, у кого фракция выброса<45% по данным эхокардиографии, врожденная желудочковая аритмия, QTcF>450 мс на электрокардиограмме (мужчины), QTcF>470 мс на электрокардиограмме (женщины) или те, у кого аритмия требует лечения на момент скрининга);
6. Пациенты с врожденными или приобретенными нарушениями свертываемости крови или нестабильными тромботическими заболеваниями, требующими антикоагулянтной терапии;
7. Любые активные инфекции, требующие системного лечения (перорального, внутривенного, подкожного, внутримышечного и т. д.) в течение 14 дней до включения;
8. Лица, перенесшие активную туберкулезную инфекцию в течение 48 недель до скрининга, или те, у кого была диагностирована латентная туберкулезная инфекция в период скрининга (те, у кого диагностирована латентная туберкулезная инфекция, должны завершить профилактическое противотуберкулезное лечение как минимум за 3 месяца до включения);
9. Пациенты, перенесшие спленэктомию в прошлом, или те, кто получал лучевую терапию селезенки в течение 12 месяцев до первой дозы;
10. Активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV), за исключением следующих пациентов: a) Инфекция HBV: пациенты, положительные на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или антитела к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) и прошедшие тестирование на HBV-ДНК в периферической крови, с нижним пределом значения обнаружения HBV-ДНК (т. е. верхним пределом нормального значения в лаборатории каждого исследовательского центра) могут быть включены; если исходный HBsAg положителен, требуется непрерывное противовирусное лечение после включения, и тестирование на HBV-ДНК должно проводиться каждые 12 недель и во время визитов EOT; b) Пациенты, положительные по серологии на HCV, но отрицательные по HCV-РНК, могут быть включены в исследование;
11. Пациенты, положительные на антитела к вирусу иммунодефицита человека (HIV Ab) или антитела к бледной трепонеме (TP Ab) (антитела к бледной трепонеме положительные);
12. Пациенты с эпилепсией или принимающие психотропные или седативные препараты во время скрининга;
13. Беременные или кормящие пациентки, пациентки/пациенты с фертильностью, которые отказываются использовать контрацептивные меры в течение испытательного периода и в течение 6 месяцев после окончания испытания;
14. Пациенты, страдавшие другими злокачественными опухолями в течение последних 5 лет до первого введения (за исключением излеченного рака in situ и базальноклеточного рака кожи);
15. Пациенты с нарушениями глотания, хронической диареей или нарушениями всасывания в полости рта;
16. Сочетание других серьезных заболеваний, исследователи считают, что может повлиять на безопасность пациента или соблюдение режима;
17. Пациенты, которые участвовали в клинических испытаниях других новых лекарств или медицинских устройств в течение одного месяца до первого введения и принимали исследуемый препарат или использовали исследуемое устройство;
18. Пациенты, которые использовали ингибиторы JAK в течение предыдущих 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше);
19. Пациенты, которые использовали любой препарат для МФ (включая традиционные китайские патентованные лекарства и простые препараты с противоопухолевыми показаниями), андрогены, любой иммуномодулятор (например, талидомид), любой иммунодепрессант, преднизолон>10 мг/день или глюкокортикоид с той же интенсивностью биологического эффекта в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до скрининга;
20. Исследователи считают, что существуют другие факторы, не подходящие для участия в эксперименте.