Flonoltinib-Maleat zur Behandlung von Patienten mit intermediärem oder hohem Risiko einer Myelofibrose, die refraktär, rezidiviert oder intolerant gegenüber JAK-Inhibitoren sind: Eine einarmige, offene, multizentrische Phase-IIb-Studie zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit

Einschlusskriterien:

1. Altersspanne von 18-80 Jahren (einschließlich Schwellenwert), Geschlecht nicht beschränkt;
2. Patienten, bei denen primäre Myelofibrose (PMF) gemäß WHO-Kriterien (Ausgabe 2016) diagnostiziert wurde, oder Patienten, bei denen gemäß IWG-MRT-Kriterien post-polycythaemia-vera-Myelofibrose (PPV-MF) oder post-thrombozythämische Myelofibrose (PET-MF) diagnostiziert wurde;
3. Patienten mit Myelofibrose, die gemäß den prognostischen Klassifikationskriterien des dynamischen internationalen Prognose-Scoring-Systems (DIPSS) als intermediär-2 oder Hochrisiko eingestuft wurden; oder Patienten mit intermediär-1-Myelofibrose, die eine Hepatosplenomegalie aufweisen und eine Behandlung benötigen;
4. MF-Patienten, die in der Vergangenheit eine JAK-Inhibitor-Behandlung erhalten haben und die Kriterien für refraktär/rezidivierend/intolerant erfüllen;
5. Erwartete Überlebensdauer größer als 24 Wochen;
6. ECOG-Score 0-2 Punkte;
7. Splenomegalie: Palpation des Milzrands erreicht oder überschreitet 5 cm unterhalb der Rippe (Abstand vom Schnittpunkt der linken Klavikulamittellinie und des linken Rippenrands zum am weitesten entfernten Punkt der Milz); oder aus physischen Gründen (z. B. Adipositas) möglicherweise nicht tastbar, aber die MRT/CT-Milzbeurteilung während des Screenings bestätigt ein Volumen von >= 450 cm³;
8. Periphere Blastenzahl und Knochenmarkblastenzahl <= 10%;
9. Innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung, ANC >= 1,0 × 10⁹/L, Thrombozytenzahl >= 100 × 10⁹/L, HGB > 60 g/L;
10. Innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung waren die Hauptorganfunktionen im Allgemeinen normal und erfüllten die folgenden Kriterien: ALT und AST <= 2,5 × ULN; TBIL <= 2,0 × ULN; Serumkreatinin <= 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (Ccr) > 50 mL/min; INR, PT und APTT <= 1,5 × ULN;
11. Kann eine Einwilligungserklärung verstehen und freiwillig unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

1. Die toxischen Reaktionen vorheriger Antikrebstherapien haben sich nicht auf Grad 1 oder darunter erholt (außer Haarausfall) oder haben sich nicht vollständig von vorherigen Operationen erholt (z. B. größere Operation innerhalb von 4 Wochen);
2. Allergie gegen die Versuchsmedikamente und deren Hilfsstoffe;
3. Für signifikante klinische und laboratorische Anomalien, die die Sicherheitsbewertung beeinträchtigen, wie: a. unkontrollierbarer Diabetes - Nüchternblutzucker > 250 mg/dL (13,9 mmol/L), b. Hypertonie, die nach Behandlung mit zwei oder mehr Antihypertensiva nicht auf folgenden Bereich reduziert werden kann (systolischer Blutdruck < 160 mmHg, diastolischer Blutdruck < 100 mmHg), c. periphere Neuropathie;
4. Patienten mit einer Vorgeschichte von kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA Grad III oder höher), instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt, zerebrovaskulären Unfällen oder Thromboembolien innerhalb der ersten 6 Monate des Screenings;
5. Personen mit eingeschränkter Herzfunktion (diejenigen mit einer Ejektionsfraktion < 45% nachgewiesen durch Echokardiographie, angeborene ventrikuläre Arrhythmie, QTcF > 450 ms im Elektrokardiogramm (Männer), QTcF > 470 ms im Elektrokardiogramm (Frauen) oder solche mit Arrhythmie, die zum Zeitpunkt des Screenings eine Behandlung erfordert);
6. Patienten mit angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen oder instabilen thrombotischen Erkrankungen, die eine Antikoagulationstherapie erfordern;
7. Jede aktive Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung eine systemische Behandlung (oral, intravenös, subkutan, intramuskulär usw.) erfordert;
8. Personen, die innerhalb der 48 Wochen vor dem Screening eine aktive Tuberkuloseinfektion erlebt haben oder bei denen während des Screening-Zeitraums eine latente Tuberkuloseinfektion diagnostiziert wurde (diejenigen mit diagnostizierter latenter Tuberkuloseinfektion müssen vor der Einschreibung mindestens 3 Monate lang eine präventive antituberkulöse Behandlung abgeschlossen haben);
9. Patienten, die in der Vergangenheit eine Splenektomie durchgeführt haben oder innerhalb der 12 Monate vor der ersten Dosis eine Milzbestrahlungstherapie erhalten haben;
10. Aktive Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV), außer folgenden Patienten: a) HBV-Infektion: Patienten, die positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) sind und eine periphere HBV-DNA-Testung durchführen lassen, mit der unteren Nachweisgrenze des HBV-DNA-Werts (d. h. der oberen Grenze des Normalwerts im Labor jedes Studienzentrums) können eingeschlossen werden; Wenn der Baseline-HBsAg positiv ist, ist nach Einschluss eine kontinuierliche antivirale Behandlung erforderlich, und HBV-DNA-Tests sollten alle 12 Wochen und bei EOT-Besuchen durchgeführt werden; b) Patienten, die serologisch positiv für HCV, aber negativ für HCV-RNA sind, können in die Studie eingeschlossen werden;
11. Patienten, die positiv für humane Immundefizienzvirus-Antikörper (HIV-Ab) oder Anti-Treponema-pallidum-Antikörper (TP-Ab) sind (Treponema-pallidum-Antikörper positiv);
12. Patienten mit Epilepsie oder solche, die während des Screenings psychotrope oder sedierende Medikamente einnehmen;
13. Schwangere oder stillende Patientinnen, weibliche/männliche Patienten mit Fortpflanzungsfähigkeit, die während der Versuchsperiode und innerhalb von 6 Monaten nach Versuchsende die Verwendung von Verhütungsmaßnahmen ablehnen;
14. Patienten, die innerhalb der letzten 5 Jahre vor der ersten Verabreichung an anderen malignen Tumoren gelitten haben (ausgenommen geheiltes Carcinoma in situ und Basalzellkarzinom der Haut);
15. Patienten mit Schluckbeschwerden, chronischem Durchfall oder oralen Resorptionsstörungen;
16. Kombination mit anderen schweren Erkrankungen, die Forscher glauben, dass sie die Patientensicherheit oder Compliance beeinträchtigen könnten;
17. Patienten, die innerhalb eines Monats vor der ersten Verabreichung an klinischen Studien anderer neuer Medikamente oder Medizinprodukte teilgenommen haben und das Studienmedikament eingenommen oder das Studienprodukt verwendet haben;
18. Ausgewählte Patienten, die innerhalb der vorherigen 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) JAK-Inhibitoren verwendet haben;
19. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor dem Screening irgendein MF-Medikament (einschließlich traditioneller chinesischer Patentmedizin und einfacher Präparate mit antitumoralen Indikationen), Androgene, irgendeinen Immunmodulator (wie Thalidomid), irgendein Immunsuppressivum, Prednison > 10 mg/Tag oder ein Glukokortikoid mit derselben biologischen Wirkungsintensität verwendet haben;
20. Forscher glauben, dass es andere Faktoren gibt, die nicht für die Teilnahme am Experiment geeignet sind.