Flonoltinibmaleat til behandling af patienter med mellem- eller højrisiko myelofibrose, som er refraktære, har recidiv eller er intolerante over for JAK-hæmmere – en enkeltarmet, åben, multicenter fase IIb klinisk undersøgelse, der evaluerer effekt og sikkerhed

Inklusionskriterier:

1. Aldersinterval 18-80 år (inklusive tærskelværdier), køn ikke begrænset;
2. Patienter diagnosticeret med primær myelofibrose (PMF) i henhold til WHO-kriterier (2016-udgaven) eller patienter diagnosticeret med post polycythemia vera myelofibrose (PPV-MF) eller post trombocytopeni myelofibrose (PET-MF) i henhold til IWG-MRT-kriterier;
3. Patienter med myelofibrose vurderet som intermediate-2 eller højrisiko i henhold til det dynamiske internationale prognostiske scoringssystem (DIPSS) prognostiske klassifikationskriterier; eller patienter med intermediate-1 myelofibrose, der udviser hepato-splenomegali og kræver behandling;
4. MF-patienter, der tidligere har modtaget JAK-hæmmerbehandling og opfylder kriterierne for refraktær/recidiverende/intolerant;
5. Forventet overlevelsesperiode større end 24 uger;
6. ECOG-score 0-2 point;
7. Splenomegali: Palpation af miltens margin når eller overskrider 5 cm under ribbenet (afstand fra skæringspunktet mellem venstre clavikels midtlinje og venstre ribbenmargin til miltens fjerneste punkt); Eller på grund af fysiske årsager (såsom overvægt) måske ikke er palpabel, men MRI/CT-miltevurdering under screening bekræfter et volumen på >= 450 cm³;
8. Perifert blod og knoglemarv blaster <=10%;
9. Inden for 7 dage før randomisering, ANC >=1,0 × 10⁹/L, trombocytantal >=100 × 10⁹/L, HGB>60 g/L;
10. Inden for 7 dage før randomisering var hovedorganfunktionerne generelt normale og opfyldte følgende kriterier: ALT og AST <= 2,5 × ULN; TBIL<=2,0×ULN; Serumkreatinin <=1,5 × ULN eller serumkreatininclearance (Ccr)>50 mL/min; INR, PT og APTT <= 1,5 × ULN;
11. Kan forstå og frivilligt underskrive et informeret samtykkeskema.

Eksklusionskriterier:

1. Toksiske reaktioner fra tidligere antikancerbehandlinger er ikke genoprettet til grad 1 eller derunder (undtagen hårtab), eller er ikke fuldt genoprettet fra tidligere operationer (såsom gennemgået større operation inden for 4 uger);
2. Allergi over for eksperimentelle lægemidler og deres hjælpestoffer;
3. For enhver signifikant klinisk og laboratorieabnormalitet mener forskerne, at de påvirker sikkerhedsvurderingerne, såsom: a. ukontrolleret diabetes - fastende blodsukker>250 mg/dL (13,9 mmol/L), b. hypertension og kan ikke reduceres til følgende interval efter behandling med to eller flere antihypertensiva (systolisk blodtryk<160 mmHg, diastolisk blodtryk<100 mmHg), c. perifer neuropati;
4. Patienter med historie for kongestivt hjertesvigt (NYHA grad III eller derover), ustabil angina eller myokardieinfarkt, cerebrovaskulære ulykker eller tromboemboli inden for de første 6 måneder af screening;
5. Personer med nedsat hjertefunktion (dem med udstødningsfraktion<45% påvist ved ekkokardiografi, medfødt ventrikulær arytmi, QTcF>450 ms på elektrokardiogram (mænd), QTcF>470 ms på elektrokardiogram (kvinder), eller dem med arytmi, der kræver behandling på screeningstidspunktet);
6. Patienter med medfødte eller erhvervede blødningsforstyrrelser eller ustabile trombotiske sygdomme, der kræver antikoagulerende behandling;
7. Enhver aktiv infektion, der kræver systemisk behandling (oral, intravenøs, subkutan, intramuskulær osv.) inden for 14 dage før inddeling;
8. Personer, der har oplevet aktiv tuberkuloseinfektion inden for de 48 uger før screening, eller dem, der er diagnosticeret med latent tuberkuloseinfektion under screeningsperioden (dem diagnosticeret med latent tuberkuloseinfektion skal gennemføre forebyggende antituberkulosebehandling i mindst 3 måneder, før de kan inddeles);
9. Patienter, der tidligere har gennemgået splenektomi, eller dem, der har modtaget miltestråleterapi inden for de 12 måneder før deres første dosis;
10. Aktiv infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV), undtagen følgende patienter: a) HBV-infektion: patienter, der er positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kernestofantistof (HBcAb) og gennemgår perifert blod HBV-DNA-test, med nedre grænse for HBV-DNA-detektionsværdi (dvs. øvre grænse for normalværdi i hvert forskningscenters laboratorium) kan inddeles; Hvis baseline HBsAg er positiv, kræves kontinuerlig antiviral behandling efter inddeling, og HBV-DNA-test skal udføres hver 12. uge og ved EOT-besøg; b) Patienter, der er positive for HCV-serologi, men negative for HCV-RNA, kan inkluderes i studiet;
11. Patienter, der er positive for human immundefektvirus-antistoffer (HIV Ab) eller anti Treponema pallidum-antistoffer (TP Ab) (Treponema pallidum-antistoffer positive);
12. Patienter med epilepsi eller dem, der tager psykoaktive eller beroligende lægemidler under screening;
13. Gravide eller ammende kvindelige patienter, kvindelige/mandlige patienter med frugtbarhed, der nægter at anvende præventionsmetoder i forsøgsperioden og inden for 6 måneder efter forsøgets afslutning;
14. Patienter, der har lidt af andre maligne tumorer inden for de sidste 5 år før den første administration (undtagen helbredt carcinoma in situ og basalcellecarcinom i huden);
15. Patienter med synkebesvær, kronisk diarré eller oral absorptionsforstyrrelse;
16. Kombination med andre alvorlige sygdomme, forskerne mener kan påvirke patientens sikkerhed eller compliance;
17. Patienter, der har deltaget i kliniske forsøg med andre nye lægemidler eller medicinske apparater inden for en måned før den første administration og har indtaget undersøgelseslægemidlet eller anvendt undersøgelsesapparatet;
18. Udvalgte patienter, der har anvendt JAK-hæmmere inden for de foregående 4 uger eller 5 halveringstider (afhængigt af hvad der er længst);
19. Patienter, der har anvendt ethvert MF-lægemiddel (inklusive traditionelle kinesiske patentmediciner og simple præparater med anti-tumor-indikationer), androgen, enhver immunmodulator (såsom thalidomid), ethvert immundæmpende middel, prednison>10 mg/dag eller glukokortikoid med samme biologiske effektintensitet inden for 2 uger eller 5 halveringstidsperioder (afhængigt af hvad der er længst) før screening;
20. Forskerne mener, at der er andre faktorer, der ikke er egnede til at deltage i eksperimentet.