Une étude sur l'elranatamab et le cyclophosphamide chez les personnes atteintes de myélome multiple

Critères d'inclusion :

• Documentation de la maladie :

  • Les patients doivent avoir un diagnostic confirmé par histologie de myélome multiple (MM) selon les critères de l'IMWG de 2014.
  • Maladie mesurable définie par au moins l'un des éléments suivants :
  • Protéine M sérique ≥0,5 g/dL par électrophorèse des protéines sériques (SPEP)
  • Chaines légères libres d'immunoglobulines sériques ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) ET rapport anormal kappa/lambda des chaînes légères libres d'immunoglobulines sériques (<0,26 ou >1,65)
  • Excrétion urinaire de protéine M ≥200 mg/24 heures par électrophorèse des protéines urinaires (UPEP)
  • Pourcentage de plasmocytes dans la moelle osseuse (dans l'aspirat ou la biopsie, le plus élevé) de ≥30 %
  • Lésion osseuse myélomateuse ou lésion de plasmocytome avec un diamètre unique de ≥2 cm

• Caractéristiques de risque défavorable définies comme ayant ≥1 des éléments suivants :

  • Présence de myélome extramédullaire identifiable par TEP/TDM au 18F-FDG
  • Taux sérique de bêta-2-microglobuline (B2M) ≥5,5 mg/dL
  • Pourcentage de plasmocytes dans la moelle osseuse (dans l'aspirat ou la biopsie, le plus élevé) de ≥50 %

• Exposition antérieure aux traitements :

  • Les participants ont reçu au moins 1 ligne de traitement antérieure pour le MM incluant :
• Au moins 1 IMiD (thalidomide, lénalidomide ou pomalidomide)
• Au moins 1 inhibiteur du protéasome (bortézomib, carfilzomib ou ixazomib)
• Au moins 1 anticorps monoclonal anti-CD38 (daratumumab ou isatuximab)
• Âge ≥ 18 ans
• État général ECOG ≤ 2 (voir Annexe I pour les critères d'état général)

• Non enceinte et n'allaitant pas

  • Les effets de l'elranatamab et du cyclophosphamide sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que le cyclophosphamide ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les participants en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) pendant la thérapie de l'étude et pendant 6 mois après la fin de la thérapie de l'étude. Si une participant devient enceinte ou soupçonne une grossesse pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

• Fonction organique requise :

  • Fonction hématologique adéquate définie comme suit :
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 000 cellules/mm³ (l'utilisation de G-CSF est autorisée si terminée au moins 7 jours avant le début prévu du traitement de l'étude)
• Plaquettes ≥ 25 000 cellules/mm³ (un support transfusionnel est autorisé)

• Hémoglobine ≥ 8 g/dL (un support transfusionnel est autorisé)

  • Fonction rénale adéquate définie comme suit :

• Clairance de la créatinine (CrCL) de ≥15 mL/min par la formule CKD-EPI, la formule de Cockcroft-Gault, ou par mesure directe.

  • Fonction hépatique adéquate définie comme suit :
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (ULN) institutionnelle (les patients avec une maladie de Gilbert connue et un taux de bilirubine ≤ 3 x ULN peuvent être inclus)

• AST et ALT ≤3 x ULN institutionnelle

  • Fonction cardiaque adéquate définie comme suit :
• Les patients avec des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent avoir une évaluation clinique du risque de fonction cardiaque (voir les conditions cardiaques d'exclusion ci-dessous)

Critères d'exclusion :

• Traitements, diagnostics et comorbidités antérieurs exclusifs

  • Traitement antérieur avec un anticorps bispécifique ou trispécifique redirigeant le CD3 pour le myélome multiple.
  • Leucémie à plasmocytes (telle que définie par l'IMWG49), myélome multiple indolent, macroglobulinémie de Waldenström, amylose ou syndrome POEMS.
  • Atteinte active du système nerveux central ou signes cliniques d'atteinte méningée myélomateuse.
  • Antécédent de greffe autologue de cellules souches dans les 8 semaines précédant l'inclusion.
  • Maladie du greffon contre l'hôte active ou antécédent de greffe allogénique de cellules souches dans les 12 semaines précédant l'inclusion.
  • Maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, définies comme l'une des conditions suivantes dans les 6 mois précédant l'inclusion :
• Infarctus aigu du myocarde, syndromes coronariens aigus (par exemple, angine instable, pontage aortocoronarien, angioplastie ou stenting coronarien, épanchement péricardique)
• Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par exemple, fibrillation auriculaire non contrôlée, tachycardie supraventriculaire paroxystique non contrôlée, ou tachycardie ventriculaire)
• Syndrome d'insuffisance cardiaque décompensée. Pour être éligible à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux (voir Annexe II : Classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)).
• Événements thromboemboliques ou cérébrovasculaires (par exemple, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, ou embolie pulmonaire avec signes de surcharge du cœur droit)
• Syndrome du QT long (ou QTcF >470 msec au dépistage).

• Infections bactériennes, VIH, VHB, VHC, SARS-CoV-2, autres virales ou fongiques actives ou non contrôlées. Les infections bactériennes, virales ou fongiques aiguës doivent être résolues avant l'inclusion. Considérations spécifiques pour certaines infections listées ci-dessous :

  • VIH
  • Les participants séropositifs pour le VIH qui sont par ailleurs en bonne santé et à faible risque de complications liées au SIDA pourraient être considérés comme éligibles. L'éligibilité potentielle d'un candidat spécifique VIH-positif au protocole doit être évaluée et discutée avec l'investigateur avant tout dépistage, sur la base des comptes de CD4 et de lymphocytes T actuels et passés, des antécédents (le cas échéant) de conditions définissant le SIDA (par exemple, infections opportunistes), et de l'état du traitement du VIH.
  • VHB
  • Les participants avec un AgHBs positif ou une ADN du VHB détectable peuvent être autorisés à condition qu'ils aient pris un traitement antiviral approprié (par exemple, entécavir, ténofovir) pendant au moins 28 jours avant l'inclusion, qu'ils soient disposés à poursuivre le traitement, et que l'ADN du VHB au dépistage soit <2 × 10³ IU/mL, sans signe de décompensation hépatique. Les participants avec un AgHBs négatif mais un anticorps anti-HBc positif, indiquant une immunité due à une infection naturelle antérieure, sont éligibles à condition que leur ADN du VHB au dépistage soit <2 × 10³ IU/mL, qu'ils soient disposés à prendre un traitement antiviral approprié et à subir une surveillance de l'ADN du VHB pendant l'étude.
  • VHC
  • Un anticorps anti-VHC positif indique une infection antérieure mais ne rend pas nécessairement un participant potentiel inéligible. Si l'exposition au VHC est récente, le test d'anticorps anti-VHC peut ne pas encore être positif. Dans ce cas, un test de l'ARN du VHC est recommandé. Les patients avec un anticorps anti-VHC positif doivent subir une PCR de l'ARN du VHC, et ceux avec un ARN du VHC détectable seront exclus.
  • COVID-19/SARS-CoV-2
  • COVID-19/SARS-CoV-2 : Un test PCR COVID-19/SARS-CoV-2 du nasopharynx est obligatoire lors de la visite de dépistage. Les participants avec un résultat de test PCR positif dans les 7 jours précédant l'inclusion ou ceux suspectés d'avoir une infection active au COVID-19/SARS-CoV-2 seront exclus de l'étude.
• Toute autre tumeur maligne active dans les 2 ans précédant l'inclusion, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau adéquatement traité, ou d'un carcinome in situ, d'une tumeur maligne de stade 0/1 avec un risque minimal de récidive, ou d'une néoplasie à faible risque ne nécessitant pas de thérapie active et ayant démontré une stabilité sur une période de surveillance de 2 ans.
• Antécédent de syndrome de Guillain-Barré (SGB) ou de variantes du SGB, ou antécédent de polyneuropathie motrice périphérique de grade ≥3.
• Antécédent de transplantation d'organe nécessitant un traitement immunosuppresseur.
• Affections gastro-intestinales qui altéreraient l'absorption du cyclophosphamide.
• Autres conditions chirurgicales (y compris une chirurgie majeure dans les 14 jours précédant l'inclusion), médicales ou psychiatriques, y compris des idées/comportements suicidaires récents (au cours de l'année écoulée) ou actifs, ou une anomalie de laboratoire qui pourrait augmenter le risque de participation à l'étude ou, selon le jugement de l'investigateur, rendre le participant inapproprié pour l'étude.
• Antécédent d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité sévère au cyclophosphamide.
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Administration d'une dose cumulative de corticostéroïdes équivalente à ≥140 mg de prednisone dans les 14 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Participant incapable ou refusant de subir la prophylaxie anti-infectieuse requise par le protocole.
• Administration antérieure d'un produit expérimental (médicament ou vaccin) dans les 28 jours ou 5 demi-vies précédant la première dose de l'intervention de l'étude utilisée dans cette étude (la période la plus courte étant retenue). Un participant peut être éligible même s'il est dans la phase de suivi d'une étude expérimentale s'il remplit le critère de délai écoulé depuis l'administration antérieure du produit expérimental. Les cas doivent être discutés avec l'investigateur pour juger de l'éligibilité.