Исследование элранатамаба и циклофосфамида у пациентов с множественной миеломой

Критерии включения:

• Документация заболевания:

  • У пациентов должен быть патологически подтвержденный диагноз множественной миеломы (ММ) в соответствии с критериями IMWG 2014 года.
  • Измеримое заболевание, определяемое по крайней мере одним из следующих признаков:
  • Сывороточный М-протеин ≥0,5 г/дл по SPEP
  • Сывороточные свободные легкие цепи иммуноглобулина ≥10 мг/дл (≥100 мг/л) И аномальное соотношение каппа/лямбда свободных легких цепей иммуноглобулина в сыворотке (<0,26 или >1,65)
  • Экскреция М-протеина с мочой ≥200 мг/24 часа по UPEP
  • Процент плазматических клеток в костном мозге (в аспирате или биопсии, в зависимости от того, что выше) ≥30%
  • Миеломное костное поражение или плазмоцитома с одним диаметром ≥2 см

• Неблагоприятные прогностические признаки, определяемые как наличие ≥1 из следующих:

  • Наличие экстрамедуллярной миеломы, выявляемой с помощью 18F-ФДГ ПЭТ/КТ
  • Уровень бета-2-микроглобулина (Б2М) в сыворотке ≥5,5 мг/дл
  • Процент плазматических клеток в костном мозге (в аспирате или биопсии, в зависимости от того, что выше) ≥50%

• Предшествующее лечение:

  • Участники должны были получить как минимум 1 линию терапии по поводу ММ, включая:
• Как минимум 1 IMiD (талидомид, леналидомид или помалидомид)
• Как минимум 1 PI (бортезомиб, карфилзомиб или иксазомиб)
• Как минимум 1 моноклональное антитело против CD38 (даратумумаб или исатуксимаб)
• Возраст ≥ 18 лет
• Общее состояние по шкале ECOG ≤ 2 (см. Приложение I для критериев общего состояния)

• Не беременны и не кормят грудью

  • Влияние элранатамаба и циклофосфамида на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине, а также потому, что циклофосфамид, как и другие терапевтические агенты, используемые в этом исследовании, известны как тератогенные, участники детородного потенциала должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) во время терапии в исследовании и в течение 6 месяцев после завершения терапии в исследовании. Если участница забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

• Требуемая функция органов:

  • Адекватная гематологическая функция, определяемая следующим образом:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1 000 клеток/мм³ (использование Г-КСФ разрешено, если оно завершено как минимум за 7 дней до планового начала лечения в исследовании)
• Тромбоциты ≥ 25 000 клеток/мм³ (разрешена трансфузионная поддержка)

• Гемоглобин ≥ 8 г/дл (разрешена трансфузионная поддержка)

  • Адекватная почечная функция, определяемая следующим образом:

• Клиренс креатинина (CrCL) ≥15 мл/мин по формуле CKD-EPI, формуле Кокрофта-Голта или при прямом измерении.

  • Адекватная печеночная функция, определяемая следующим образом:
• Общий билирубин ≤ 1,5 x верхней границы нормы (ВГН) учреждения (пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина ≤ 3 x ВГН, могут быть включены)

• АСТ и АЛТ ≤3 x ВГН учреждения

  • Адекватная сердечная функция, определяемая следующим образом:
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечного заболевания или анамнезом лечения кардиотоксичными агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции (см. исключающие сердечные состояния ниже)

Критерии исключения:

• Исключающие предшествующие методы лечения, диагнозы и сопутствующие состояния

  • Предыдущее лечение биспецифическим или триспецифическим антителом, редиректирующим CD3, по поводу множественной миеломы.
  • Плазмоклеточный лейкоз (как определено IMWG49), тлеющая множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, амилоидоз или синдром POEMS.
  • Активное поражение центральной нервной системы или клинические признаки миеломного менингеального поражения.
  • Анамнез аутологичной трансплантации стволовых клеток в течение 8 недель до включения.
  • Активная реакция «трансплантат против хозяина» или анамнез аллогенной трансплантации стволовых клеток в течение 12 недель до включения.
  • Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, определяемые как любое из следующих в течение 6 месяцев до включения:
• Острый инфаркт миокарда, острые коронарные синдромы (например, нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование, коронарная ангиопластика или стентирование, перикардиальный выпот)
• Клинически значимые сердечные аритмии (например, неконтролируемая фибрилляция предсердий, неконтролируемая пароксизмальная наджелудочковая тахикардия или желудочковая тахикардия)
• Декомпенсированный синдром сердечной недостаточности. Для участия в этом исследовании пациенты должны быть класса 2B или лучше (см. Приложение II: Функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)).
• Тромбоэмболические или цереброваскулярные события (например, транзиторная ишемическая атака, цереброваскулярный инсульт или тромбоэмболия легочной артерии с признаками нагрузки на правые отделы сердца)
• Синдром удлиненного интервала QT (или QTcF >470 мсек при скрининге).

• Активные или неконтролируемые бактериальные, ВИЧ, HBV, HCV, SARS-CoV-2, другие вирусные или грибковые инфекции. Острые бактериальные, вирусные или грибковые инфекции должны быть разрешены до включения. Конкретные соображения для определенных инфекций перечислены ниже:

  • ВИЧ
  • ВИЧ-серопозитивные участники, которые в остальном здоровы и имеют низкий риск исходов, связанных со СПИДом, могут быть рассмотрены как подходящие. Потенциальное соответствие критериям для конкретного кандидата в протокол с ВИЧ-положительным статусом должно быть оценено и обсуждено с исследователем до любого скрининга, на основе текущих и прошлых подсчетов CD4 и Т-клеток, анамнеза (если есть) состояний, определяющих СПИД (например, оппортунистических инфекций), и статуса лечения ВИЧ.
  • HBV
  • Участники с положительным HBsAg или определяемой ДНК HBV могут быть допущены при условии, что они принимали соответствующее противовирусное лекарство (например, энтекавир, тенофовир) как минимум в течение 28 дней до включения, готовы продолжать терапию, и при скрининге ДНК HBV <2 × 10³ МЕ/мл, без признаков печеночной декомпенсации. Участники с отрицательным HBsAg, но положительным анти-HBc антителом, указывающим на иммунитет от предшествующей естественной инфекции, имеют право на участие при условии, что их скрининговая ДНК HBV <2 × 10³ МЕ/мл, они готовы принимать соответствующее противовирусное лекарство и проходить мониторинг ДНК HBV во время исследования.
  • HCV
  • Положительный анализ на антитела к HCV указывает на предшествующую инфекцию, но не обязательно делает потенциального участника непригодным. Если воздействие HCV было недавним, анализ на антитела к HCV может еще не быть положительным. В этом случае рекомендуется тестирование на РНК HCV. Пациенты с положительным анализом на антитела к HCV должны пройти ПЦР на РНК HCV, и те, у кого определяется РНК HCV, будут исключены.
  • COVID-19/SARS-CoV-2
  • COVID-19/SARS-CoV-2: ПЦР-тестирование на COVID-19/SARS-CoV-2 из носоглотки обязательно при скрининговом визите. Участники с положительным результатом ПЦР-теста в течение 7 дней до включения или те, у кого подозревается активная инфекция COVID-19/SARS-CoV-2, будут исключены из участия в исследовании.
• Любая другая активная злокачественная опухоль в течение 2 лет до включения, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, или карциномы in situ, злокачественного новообразования стадии 0/1 с минимальным риском рецидива, или низкорисковой неоплазии, которая не требует активной терапии и демонстрировала стабильность в течение 2-летнего периода наблюдения.
• Анамнез синдрома Гийена-Барре (СГБ) или вариантов СГБ, или анамнез любой периферической моторной полинейропатии степени ≥3.
• Анамнез трансплантации органа, требующей иммуносупрессивной терапии.
• Желудочно-кишечные состояния, которые могли бы изменить всасывание циклофосфамида.
• Другие хирургические (включая крупную операцию в течение 14 дней до включения), медицинские или психиатрические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли/поведение или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск участия в исследовании или, по мнению исследователя, делают участника неподходящим для исследования.
• Анамнез анафилаксии или тяжелой гиперчувствительности к циклофосфамиду.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Получение кумулятивной дозы кортикостероидов, эквивалентной ≥140 мг преднизона, в течение 14-дневного периода до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Участник не может или не желает проходить требуемую протоколом профилактику инфекций.
• Предыдущее введение исследуемого продукта (лекарства или вакцины) в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения, предшествующих первой дозе исследуемого вмешательства, используемого в этом исследовании (в зависимости от того, что короче). Участник может быть признан подходящим, даже если он находится в фазе наблюдения другого исследовательского исследования, если он соответствует критерию по времени, прошедшему с предыдущего введения исследуемого продукта. Такие случаи должны быть обсуждены с исследователем для оценки пригодности.