Un estudio de elranatamab y ciclofosfamida en personas con mieloma múltiple

Criterios de inclusión:

• Documentación de la enfermedad:

  • Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado patológicamente de mieloma múltiple (MM) según los criterios IMWG de 2014.
  • Enfermedad medible definida por al menos 1 de los siguientes:
  • Proteína M sérica ≥0,5 g/dL por SPEP
  • Cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) Y cociente anormal de cadenas ligeras libres kappa a lambda de inmunoglobulina sérica (<0,26 o >1,65)
  • Excreción de proteína M urinaria ≥200 mg/24 horas por UPEP
  • Porcentaje de células plasmáticas en médula ósea (en aspirado o biopsia, el que sea mayor) de ≥30%
  • Lesión ósea por mieloma o lesión de plasmocitoma con un diámetro único de ≥2 cm

• Características de riesgo adverso definidas como tener ≥1 de los siguientes:

  • Presencia de mieloma extramedular identificable por 18F-FDG PET/CT
  • Nivel sérico de beta-2-microglobulina (B2M) ≥5,5 mg/dL
  • Porcentaje de células plasmáticas en médula ósea (en aspirado o biopsia, el que sea mayor) de ≥50%

• Exposición previa a tratamiento:

  • Los participantes han recibido al menos 1 línea previa de terapia para MM que incluya:
• Al menos 1 IMiD (talidomida, lenalidomida o pomalidomida)
• Al menos 1 PI (bortezomib, carfilzomib o ixazomib)
• Al menos 1 anticuerpo monoclonal anti-CD38 (daratumumab o isatuximab)
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG ≤ 2 (ver Apéndice I para criterios de estado funcional)

• No embarazada y no en periodo de lactancia

  • Los efectos de elranatamab y ciclofosfamida en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón y debido a que la ciclofosfamida, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son conocidos por ser teratogénicos, los participantes con potencial de procrear deben aceptar usar anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de natalidad; abstinencia) durante la terapia del estudio y durante 6 meses tras la finalización de la terapia del estudio. Si un participante queda embarazada o sospecha embarazo mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente.

• Función orgánica requerida:

  • Función hematológica adecuada definida como sigue:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.000 células/mm³ (se permite el uso de G-CSF si se completó ≥7 días antes del inicio planificado del tratamiento del estudio)
• Plaquetas ≥ 25.000 células/mm³ (se permite soporte de transfusión)

• Hemoglobina ≥ 8 g/dl (se permite soporte de transfusión)

  • Función renal adecuada definida como sigue:

• Aclaramiento de creatinina (CrCL) de ≥15 mL/min mediante la fórmula CKD-EPI, fórmula de Cockcroft-Gault, o con medición directa.

  • Función hepática adecuada definida como sigue:
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) institucional (se pueden incluir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan nivel de bilirrubina ≤ 3 x LSN)

• AST y ALT ≤3 x LSN institucional

  • Función cardíaca adecuada definida como sigue:
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben tener una evaluación clínica de riesgo de función cardíaca (ver condiciones cardíacas excluyentes a continuación)

Criterios de exclusión:

• Tratamientos, diagnósticos y condiciones comórbidas excluyentes previos

  • Tratamiento previo con un anticuerpo biespecífico o triespecífico de redirección de CD3 para mieloma múltiple.
  • Leucemia de células plasmáticas (según definición de IMWG49), mieloma múltiple indolente, macroglobulinemia de Waldenström, amiloidosis o síndrome POEMS.
  • Afectación activa del sistema nervioso central o signos clínicos de afectación meníngea mielomatosa.
  • Antecedentes de trasplante autólogo de células madre dentro de las 8 semanas previas a la inscripción.
  • Enfermedad de injerto contra huésped activa o antecedentes de trasplante alogénico de células madre dentro de las 12 semanas previas a la inscripción.
  • Enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, definidas como cualquiera de las siguientes dentro de los 6 meses previos a la inscripción:
• Infarto agudo de miocardio, síndromes coronarios agudos (p. ej., angina inestable, bypass de arteria coronaria, angioplastia o colocación de stent coronario, derrame pericárdico)
• Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., fibrilación auricular no controlada, taquicardia supraventricular paroxística no controlada, o taquicardia ventricular)
• Síndrome de insuficiencia cardíaca descompensada. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser clase 2B o mejor (ver Apéndice II: Clasificación Funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA)).
• Eventos tromboembólicos o cerebrovasculares (p. ej., ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, o embolia pulmonar con evidencia de tensión cardíaca derecha)
• Síndrome de QT prolongado (o QTcF >470 mseg en el cribado).

• Infecciones bacterianas, por VIH, VHB, VHC, SARS-CoV-2, otras virales o fúngicas activas o no controladas. Las infecciones bacterianas, virales o fúngicas agudas deben resolverse antes de la inscripción. Consideraciones específicas para ciertas infecciones enumeradas a continuación:

  • VIH
  • Los participantes seropositivos al VIH que por lo demás estén sanos y con bajo riesgo de resultados relacionados con el SIDA podrían considerarse elegibles. La elegibilidad potencial para un candidato específico del protocolo VIH-positivo debe evaluarse y discutirse con el investigador antes de cualquier cribado, basándose en recuentos actuales y pasados de CD4 y células T, antecedentes (si los hubiera) de condiciones definitorias de SIDA (p. ej., infecciones oportunistas), y estado del tratamiento del VIH.
  • VHB
  • Los participantes con HBsAg positivo o ADN del VHB detectable pueden ser permitidos siempre que hayan estado tomando medicación antiviral apropiada (p. ej., entecavir, tenofovir) durante al menos 28 días antes de la inscripción, estén dispuestos a continuar la terapia, y con ADN del VHB en cribado <2 × 10³ UI/mL, sin evidencia de descompensación hepática. Los participantes con HBsAg negativo pero anticuerpo anti-HBc positivo, indicando inmunidad por infección natural previa, son elegibles siempre que su ADN del VHB en cribado sea <2 × 10³ UI/mL, estén dispuestos a tomar medicación antiviral apropiada y someterse a monitorización de ADN del VHB durante el estudio.
  • VHC
  • El anticuerpo positivo contra el VHC indica infección previa pero no necesariamente inhabilita a un participante potencial. Si la exposición al VHC es reciente, la prueba de anticuerpos contra el VHC puede no ser positiva aún. En este caso, se recomienda la prueba de ARN del VHC. Los pacientes con anticuerpo positivo contra el VHC deben someterse a PCR de ARN del VHC, y aquellos con ARN del VHC detectable serán excluidos.
  • COVID-19/SARS-CoV-2
  • COVID-19/SARS-CoV-2: Se requiere prueba PCR de COVID-19/SARS-CoV-2 de nasofaringe en la visita de cribado. Los participantes con resultado positivo de prueba PCR dentro de los 7 días previos a la inscripción o aquellos sospechosos de tener una infección activa por COVID-19/SARS-CoV-2 serán excluidos de la inscripción en el estudio.
• Cualquier otra neoplasia maligna activa dentro de los 2 años previos a la inscripción, excepto carcinoma de células basales o escamosas de piel tratado adecuadamente, o carcinoma in situ, neoplasia maligna en Estadio 0/1 con riesgo mínimo de recurrencia, o neoplasia de bajo riesgo que no requiera terapia activa y haya demostrado estabilidad durante un período de vigilancia de 2 años.
• Antecedentes de síndrome de Guillain-Barré (SGB) o variantes de SGB, o antecedentes de cualquier polineuropatía motora periférica de Grado ≥3.
• Antecedentes de trasplante de órgano que requiera terapia inmunosupresora.
• Condiciones gastrointestinales que alterarían la absorción de ciclofosfamida.
• Otras condiciones quirúrgicas (incluyendo cirugía mayor dentro de los 14 días previos a la inscripción), médicas o psiquiátricas, incluyendo ideación/comportamiento suicida reciente (dentro del último año) o activo, o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo de participación en el estudio o, en el juicio del investigador, haga al participante inapropiado para el estudio.
• Antecedentes de anafilaxia o hipersensibilidad grave a ciclofosfamida.
• Recepción de una vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas de la primera dosis de la intervención del estudio.
• Recepción de una dosis acumulada de corticosteroides equivalente a ≥140 mg de prednisona dentro del período de 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
• Participante incapaz o no dispuesto a someterse a la profilaxis antiinfecciosa requerida por el protocolo.
• Administración previa con un producto en investigación (fármaco o vacuna) dentro de los 28 días o 5 vidas medias anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio utilizada en este estudio (lo que sea más corto). Un participante puede ser elegible incluso si está en la fase de seguimiento de un estudio en investigación si cumple el criterio de tiempo transcurrido desde la administración previa del producto en investigación. Los casos deben discutirse con el investigador para juzgar elegibilidad.