Um Estudo de Elranatamab e Ciclofosfamida em Pessoas com Mieloma Múltiplo

Critérios de Inclusão:

• Documentação da Doença:

  • Os doentes devem ter diagnóstico confirmado patologicamente de mieloma múltiplo (MM) conforme definido pelos critérios IMWG de 2014.
  • Doença mensurável definida por pelo menos 1 dos seguintes:
  • Proteína M sérica ≥0,5 g/dL por SPEP
  • Cadeia leve livre de imunoglobulina sérica ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) E relação anormal de cadeia leve livre de imunoglobulina sérica kappa para lambda (<0,26 ou >1,65)
  • Excreção de proteína M urinária ≥200 mg/24 horas por UPEP
  • Percentagem de plasmócitos na medula óssea (no aspirado ou biópsia, o que for maior) de ≥30%
  • Lesão óssea mielomatosa ou lesão de plasmocitoma com um diâmetro único de ≥2 cm

• Características de risco adverso definidas como ter ≥1 dos seguintes:

  • Presença de mieloma extramedular identificável por PET/TC com 18F-FDG
  • Nível sérico de beta-2-microglobulina (B2M) ≥5,5 mg/dL
  • Percentagem de plasmócitos na medula óssea (no aspirado ou biópsia, o que for maior) de ≥50%

• Exposição a Tratamentos Anteriores:

  • Os participantes receberam pelo menos 1 linha de tratamento anterior para MM incluindo:
• Pelo menos 1 IMiD (talidomida, lenalidomida ou pomalidomida)
• Pelo menos 1 PI (bortezomibe, carfilzomibe ou ixazomibe)
• Pelo menos 1 anticorpo monoclonal anti-CD38 (daratumumab ou isatuximab)
• Idade ≥ 18 anos
• Estado de Performance ECOG ≤ 2 (ver Apêndice I para critérios de estado de performance)

• Não Grávida e Não a Amamentar

  • Os efeitos do elranatamab e da ciclofosfamida no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque a ciclofosfamida, bem como outros agentes terapêuticos utilizados neste ensaio, são conhecidos por serem teratogénicos, os participantes com potencial de engravidar devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) durante a terapia do estudo e durante 6 meses após a conclusão da terapia do estudo. Se um participante engravidar ou suspeitar de gravidez enquanto participa neste estudo, deve informar imediatamente o seu médico tratante.

• Função Orgânica Requerida:

  • Função hematológica adequada definida da seguinte forma:
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.000 células/mm3 (é permitido o uso de G-CSF se concluído ≥7 dias antes do início planeado do tratamento do estudo)
• Plaquetas ≥ 25.000 células/mm3 (é permitido suporte transfusional)

• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (é permitido suporte transfusional)

  • Função renal adequada definida da seguinte forma:

• Clearance de creatinina (CrCL) de ≥15 mL/min pela fórmula CKD-EPI, fórmula de Cockcroft-Gault, ou com medição direta.

  • Função hepática adequada definida da seguinte forma:
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior normal (LSN) institucional (doentes com doença de Gilbert conhecida que tenham nível de bilirrubina ≤ 3 x LSN podem ser incluídos)

• AST e ALT ≤3 x LSN institucional

  • Função cardíaca adequada definida da seguinte forma:
• Doentes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca (ver condições cardíacas de exclusão abaixo)

Critérios de Exclusão:

• Tratamentos, Diagnósticos e Condições Comórbidas de Exclusão

  • Tratamento anterior com um anticorpo biespecífico ou triespecífico redirecionador de CD3 para mieloma múltiplo.
  • Leucemia de plasmócitos (conforme definido pelo IMWG49), mieloma múltiplo assintomático (smoldering), macroglobulinemia de Waldenström, amiloidose ou síndrome POEMS.
  • Envolvimento ativo do sistema nervoso central ou sinais clínicos de envolvimento meníngeo mielomatoso.
  • História de transplante autólogo de células estaminais dentro de 8 semanas antes da inclusão.
  • Doença do enxerto contra o hospedeiro ativa ou história de transplante alogénico de células estaminais dentro de 12 semanas antes da inclusão.
  • Doenças cardiovasculares clinicamente significativas, definidas como qualquer uma das seguintes dentro de 6 meses antes da inclusão:
• Enfarte agudo do miocárdio, síndromes coronárias agudas (por exemplo, angina instável, bypass coronário, angioplastia ou colocação de stent coronário, derrame pericárdico)
• Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, fibrilação auricular não controlada, taquicardia supraventricular paroxística não controlada ou taquicardia ventricular)
• Síndrome de insuficiência cardíaca descompensada. Para serem elegíveis para este ensaio, os doentes devem ser classe 2B ou melhor (ver Apêndice II: Classificação Funcional da New York Heart Association (NYHA)).
• Eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares (por exemplo, ataque isquémico transitório, acidente cerebrovascular ou embolia pulmonar com evidência de sobrecarga do coração direito)
• Síndrome do QT prolongado (ou QTcF >470 msec no rastreio).

• Infeções bacterianas, por VIH, VHB, VHC, SARS-CoV-2, outras virais ou fúngicas ativas ou não controladas. Infeções bacterianas, virais ou fúngicas agudas devem estar resolvidas antes da inclusão. Considerações específicas para certas infeções listadas abaixo:

  • VIH
  • Participantes seropositivos para VIH que estejam de outra forma saudáveis e com baixo risco de desfechos relacionados com a SIDA podem ser considerados elegíveis. A elegibilidade potencial para um candidato específico VIH-positivo do protocolo deve ser avaliada e discutida com o investigador antes de qualquer rastreio, com base nas contagens atuais e passadas de CD4 e células T, história (se houver) de condições definidoras de SIDA (por exemplo, infeções oportunistas) e estado do tratamento do VIH.
  • VHB
  • Participantes com HBsAg positivo ou ADN do VHB detetável podem ser permitidos desde que tenham estado a tomar medicação antiviral apropriada (por exemplo, entecavir, tenofovir) durante pelo menos 28 dias antes da inclusão, estejam dispostos a continuar a terapia e com ADN do VHB no rastreio <2 × 10³ UI/mL, sem evidência de descompensação hepática. Participantes com HBsAg negativo mas anticorpo anti-HBc positivo, indicando imunidade de infeção natural prévia, são elegíveis desde que o seu ADN do VHB no rastreio seja <2 × 10³ UI/mL, estejam dispostos a tomar uma medicação antiviral apropriada e a realizar monitorização do ADN do VHB durante o estudo.
  • VHC
  • Anticorpo VHC positivo é indicativo de infeção prévia, mas não necessariamente torna um potencial participante inelegível. Se a exposição ao VHC for recente, o teste de anticorpo VHC pode ainda não ser positivo. Neste caso, é recomendado o teste de ARN do VHC. Doentes com anticorpo VHC positivo devem realizar PCR de ARN do VHC, e aqueles com ARN do VHC detetável serão excluídos.
  • COVID-19/SARS-CoV-2
  • COVID-19/SARS-CoV-2: O teste PCR de COVID-19/SARS-CoV-2 da nasofaringe é obrigatório na visita de rastreio. Participantes com resultado de teste PCR positivo dentro de 7 dias antes da inclusão ou aqueles suspeitos de ter uma infeção ativa por COVID-19/SARS-CoV-2 serão excluídos da inclusão no estudo.
• Qualquer outra neoplasia maligna ativa dentro de 2 anos antes da inclusão, exceto carcinoma basocelular ou carcinoma de células escamosas da pele adequadamente tratado, ou carcinoma in situ, neoplasia maligna Estádio 0/1 com risco mínimo de recorrência, ou neoplasia de baixo risco que não requer terapia ativa e demonstrou estabilidade durante um período de vigilância de 2 anos.
• História de síndrome de Guillain-Barré (SGB) ou variantes de SGB, ou história de qualquer polineuropatia motora periférica de Grau ≥3.
• História de transplante de órgão que requer terapia imunossupressora.
• Condições gastrointestinais que alterariam a absorção da ciclofosfamida.
• Outras condições cirúrgicas (incluindo cirurgia maior dentro de 14 dias antes da inclusão), médicas ou psiquiátricas, incluindo ideação/comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo, ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco de participação no estudo ou, a critério do investigador, tornar o participante inadequado para o estudo.
• História de anafilaxia ou hipersensibilidade grave à ciclofosfamida.
• Receção de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas da primeira dose da intervenção do estudo.
• Receção de uma dose cumulativa de corticosteroides equivalente a ≥140 mg de prednisona dentro do período de 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Participante incapaz ou não disposto a realizar a profilaxia anti-infeciosa exigida pelo protocolo.
• Administração anterior com um produto investigacional (fármaco ou vacina) dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas precedendo a primeira dose da intervenção do estudo utilizada neste estudo (o que for mais curto). Um participante pode ser elegível mesmo que esteja na fase de seguimento de um estudo investigacional se cumprir o critério de tempo decorrido desde a administração anterior do produto investigacional. Os casos devem ser discutidos com o investigador para julgar a elegibilidade.