Studie přípravku Elranatamab a Cyklofosfamidu u pacientů s mnohočetným myelomem

Kritéria zařazení:

• Dokumentace onemocnění:

  • Pacienti musí mít patologicky potvrzenou diagnózu mnohočetného myelomu (MM) podle kritérií IMWG z roku 2014.
  • Měřitelné onemocnění definované alespoň jedním z následujících:
  • M-protein v séru ≥0,5 g/dl stanovený elektroforézou bílkovin v séru (SPEP)
  • Volný lehký řetězec imunoglobulinu v séru ≥10 mg/dl (≥100 mg/l) A abnormální poměr volných lehkých řetězců imunoglobulinu kappa k lambda v séru (<0,26 nebo >1,65)
  • Vylučování M-proteinu močí ≥200 mg/24 hodin stanovené elektroforézou bílkovin v moči (UPEP)
  • Procentuální zastoupení plazmatických buněk v kostní dřeni (v aspirátu nebo biopsii, podle toho, která hodnota je vyšší) ≥30 %
  • Myelomová kostní léze nebo plazmocytomová léze s jedním průměrem ≥2 cm

• Nepříznivé rizikové rysy definované jako přítomnost ≥1 z následujících:

  • Přítomnost extramedulárního myelomu zjistitelného pomocí 18F-FDG PET/CT
  • Hladina beta-2-mikroglobulinu (B2M) v séru ≥5,5 mg/dl
  • Procentuální zastoupení plazmatických buněk v kostní dřeni (v aspirátu nebo biopsii, podle toho, která hodnota je vyšší) ≥50 %

• Předchozí expozice léčbě:

  • Účastníci museli podstoupit alespoň 1 předchozí linii léčby MM včetně:
• Alespoň 1 léčiva ze skupiny IMiD (thalidomid, lenalidomid nebo pomalidomid)
• Alespoň 1 inhibitor proteazomu (bortezomib, carfilzomib nebo ixazomib)
• Alespoň 1 monoklonální protilátku proti CD38 (daratumumab nebo isatuximab)
• Věk ≥ 18 let
• ECOG výkonnostní status ≤ 2 (viz Příloha I pro kritéria výkonnostního statusu)

• Nejsou těhotné a nekojí

  • Účinky elranatamabu a cyklofosfamidu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože cyklofosfamid i další terapeutické látky používané v této studii jsou známé jako teratogenní, musí účastníci schopní mít děti souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence) během studie a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby ve studii. Pokud účastník otěhotní nebo má podezření na těhotenství během účasti v této studii, musí okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

• Požadovaná funkce orgánů:

  • Adekvátní hematologická funkce definovaná následovně:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000 buněk/mm³ (použití G-CSF je povoleno, pokud bylo dokončeno ≥7 dní před plánovaným zahájením léčby ve studii)
• Destičky ≥ 25 000 buněk/mm³ (transfuzní podpora je povolena)

• Hemoglobin ≥ 8 g/dl (transfuzní podpora je povolena)

  • Adekvátní renální funkce definovaná následovně:

• Klírens kreatininu (CrCL) ≥15 ml/min dle vzorce CKD-EPI, vzorce Cockcroft-Gault nebo přímým měřením.

  • Adekvátní jaterní funkce definovaná následovně:
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy instituce (ULN) (pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu ≤ 3 × ULN, mohou být zařazeni)

• AST a ALT ≤3 × horní hranice normy instituce (ULN)

  • Adekvátní srdeční funkce definovaná následovně:
• Pacienti se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli podstoupit klinické hodnocení rizika srdeční funkce (viz níže vylučující srdeční stavy)

Kritéria vyloučení:

• Vylučující předchozí léčby, diagnózy a komorbidní stavy

  • Předchozí léčba bispecifickou nebo trispecifickou protilátkou přesměrovávající CD3 pro mnohočetný myelom.
  • Leukémie plazmatických buněk (definovaná IMWG49), asymptomatický mnohočetný myelom, Waldenströmova makroglobulinemie, amyloidóza nebo POEMS syndrom.
  • Aktivní postižení centrálního nervového systému nebo klinické příznaky myelomatózního postižení mening.
  • Anamnéza autologní transplantace kmenových buněk do 8 týdnů před zařazením.
  • Aktivní reakce štěpu proti hostiteli nebo anamnéza alogenní transplantace kmenových buněk do 12 týdnů před zařazením.
  • Klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, definovaná jako kterékoliv z následujících do 6 měsíců před zařazením:
• Akutní infarkt myokardu, akutní koronární syndromy (např. nestabilní angina pectoris, koronární bypass, koronární angioplastika nebo stentování, perikardiální výpotek)
• Klinicky významné srdeční arytmie (např. nekontrolovaná fibrilace síní, nekontrolovaná paroxysmální supraventrikulární tachykardie nebo komorová tachykardie)
• Dekompenzované srdeční selhání. Aby byli pacienti způsobilí pro tuto studii, měli by být ve třídě 2B nebo lepší (viz Příloha II: Funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA)).
• Tromboembolické nebo cerebrovaskulární příhody (např. přechodná ischemická ataka, cévní mozková příhoda nebo plicní embolie s projevy přetížení pravé komory)
• Syndrom prodlouženého QT intervalu (nebo QTcF >470 msec při screeningu).

• Aktivní nebo nekontrolované bakteriální, HIV, HBV, HCV, SARS-CoV-2, jiné virové nebo plísňové infekce. Akutní bakteriální, virové nebo plísňové infekce musí být vyřešeny před zařazením. Specifická hlediska pro určité infekce jsou uvedena níže:

  • HIV
  • HIV séropozitivní účastníci, kteří jsou jinak zdraví a mají nízké riziko výskytu stavů souvisejících s AIDS, mohou být považováni za způsobilé. Potenciální způsobilost konkrétního HIV-pozitivního kandidáta pro protokol by měla být vyhodnocena a prodiskutována s vyšetřovatelem před jakýmkoliv screeningem na základě současných a minulých počtů CD4 a T-buněk, anamnézy (pokud existuje) stavů definujících AIDS (např. oportunní infekce) a stavu léčby HIV.
  • HBV
  • Účastníci s pozitivním HBsAg nebo detekovatelnou HBV DNA mohou být povoleni za předpokladu, že užívají vhodnou antivirovou medikaci (např. entekavir, tenofovir) alespoň 28 dní před zařazením, jsou ochotni pokračovat v léčbě a screeningová HBV DNA je <2 × 10³ IU/ml, bez známek jaterní dekompenzace. Účastníci s negativním HBsAg, ale pozitivní protilátkou anti-HBc, což ukazuje na imunitu z předchozí přirozené infekce, jsou způsobilí za předpokladu, že jejich screeningová HBV DNA je <2 × 10³ IU/ml, jsou ochotni užívat vhodnou antivirovou medikaci a podstoupit monitorování HBV DNA během studie.
  • HCV
  • Pozitivní protilátka proti HCV ukazuje na předchozí infekci, ale nemusí nutně činit potenciálního účastníka nezpůsobilým. Pokud byla expozice HCV nedávná, test na protilátky proti HCV nemusí být ještě pozitivní. V tomto případě se doporučuje testování na HCV RNA. Pacienti s pozitivní protilátkou proti HCV musí podstoupit PCR na HCV RNA a ti s detekovatelnou HCV RNA budou vyloučeni.
  • COVID-19/SARS-CoV-2
  • COVID-19/SARS-CoV-2: Testování PCR na COVID-19/SARS-CoV-2 z nosohltanu je povinné při screeningové návštěvě. Účastníci s pozitivním výsledkem PCR testu do 7 dnů před zařazením nebo ti, u kterých se předpokládá aktivní infekce COVID-19/SARS-CoV-2, budou z účasti ve studii vyloučeni.
• Jakékoliv jiné aktivní maligní onemocnění do 2 let před zařazením, s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ, malignity stadia 0/1 s minimálním rizikem recidivy nebo nízkorizikového novotvaru, který nevyžaduje aktivní terapii a prokázal stabilitu během dvouletého sledovacího období.
• Anamnéza Guillain-Barréova syndromu (GBS) nebo variant GBS, nebo anamnéza jakékoliv periferní motorické polyneuropatie stupně ≥3.
• Anamnéza transplantace orgánu vyžadující imunosupresivní léčbu.
• Gastrointestinální stavy, které by mohly změnit absorpci cyklofosfamidu.
• Další chirurgické (včetně velké chirurgie do 14 dnů před zařazením), lékařské nebo psychiatrické stavy včetně nedávných (v průběhu minulého roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek/chování nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko účasti ve studii nebo podle úsudku vyšetřovatele činí účastníka nevhodným pro studii.
• Anamnéza anafylaxe nebo těžké přecitlivělosti na cyklofosfamid.
• Podání živé atenuované vakcíny do 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.
• Podání kumulativní dávky kortikosteroidů odpovídající ≥140 mg prednisonu v období 14 dnů před první dávkou studijní intervence.
• Účastník není schopen nebo nechce podstoupit profylaxi proti infekcím vyžadovanou protokolem.
• Předchozí podání zkoumaného přípravku (léku nebo vakcíny) do 28 dnů nebo 5 poločasů předcházejících první dávce studijní intervence použité v této studii (podle toho, co je kratší). Účastník může být způsobilý i v případě, že je ve fázi sledování zkoumání z předchozí studie, pokud splňuje kritérium uplynulého času od předchozího podání zkoumaného přípravku. Případy je nutné prodiskutovat s vyšetřovatelem pro posouzení způsobilosti.