Een onderzoek naar elranatamab en cyclofosfamide bij mensen met multipel myeloom

Inclusiecriteria:

• Documentatie van ziekte:

  • Patiënten moeten een pathologisch bevestigde diagnose van multipel myeloom (MM) hebben volgens de IMWG-criteria van 2014.
  • Meetbare ziekte gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende:
  • Serum M-proteïne ≥0,5 g/dL door SPEP
  • Serum immunoglobuline vrije lichte keten ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) EN abnormale serum immunoglobuline kappa tot lambda vrije lichte keten ratio (<0,26 of >1,65)
  • Urinaire M-proteïne uitscheiding ≥200 mg/24 uur door UPEP
  • Beenmerg plasmacelpercentage (in aspiratie of biopsie, welke hoger is) van ≥30%
  • Myeloom botlaesie of plasmacytoma laesie met een enkele diameter van ≥2 cm

• Ongunstige risicokenmerken gedefinieerd als het hebben van ≥1 van de volgende:

  • Aanwezigheid van extramedullair myeloom identificeerbaar door 18F-FDG PET/CT
  • Serum bèta-2-microglobuline (B2M) niveau ≥5,5 mg/dL
  • Beenmerg plasmacelpercentage (in aspiratie of biopsie, welke hoger is) van ≥50%

• Eerdere behandeling:

  • Deelnemers hebben ten minste 1 eerdere therapielijn voor MM ontvangen, waaronder:
• Ten minste 1 IMiD (thalidomide, lenalidomide of pomalidomide)
• Ten minste 1 PI (bortezomib, carfilzomib of ixazomib)
• Ten minste 1 anti-CD38 monoklonaal antilichaam (daratumumab of isatuximab)
• Leeftijd ≥ 18
• ECOG prestatiestatus ≤ 2 (zie bijlage I voor prestatiestatuscriteria)

• Niet zwanger en niet borstvoeding gevend

  • De effecten van elranatamab en cyclofosfamide op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat cyclofosfamide evenals andere therapeutische middelen die in deze studie worden gebruikt bekend staan als teratogeen, moeten deelnemers die vruchtbaar kunnen worden adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende 6 maanden na voltooiing van de studiebehandeling. Als een deelnemer zwanger wordt of een zwangerschap vermoedt tijdens deelname aan deze studie, moet dit onmiddellijk aan de behandelend arts worden gemeld.

• Vereiste orgaanfunctie:

  • Adequate hematologische functie gedefinieerd als volgt:
• Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1.000 cellen/mm³ (gebruik van G-CSF is toegestaan indien voltooid ≥7 dagen voor de geplande start van de studiebehandeling)
• Bloedplaatjes ≥ 25.000 cellen/mm³ (transfusieondersteuning is toegestaan)

• Hemoglobine ≥ 8 g/dl (transfusieondersteuning is toegestaan)

  • Adequate nierfunctie gedefinieerd als volgt:

• Creatinineklaring (CrCL) van ≥15 mL/min volgens de CKD-EPI formule, Cockcroft-Gault formule, of met directe meting.

  • Adequate leverfunctie gedefinieerd als volgt:
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een bilirubineniveau ≤ 3 x ULN hebben, kunnen worden geïncludeerd)

• AST en ALT ≤3 x institutionele ULN

  • Adequate hartfunctie gedefinieerd als volgt:
• Patiënten met bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartaandoeningen, of voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan (zie uitsluitende cardiale aandoeningen hieronder)

Exclusiecriteria:

• Uitsluitende eerdere behandelingen, diagnoses en comorbiditeiten

  • Eerdere behandeling met een CD3-gerichte bispecifieke of trispecifieke antilichaam voor multipel myeloom.
  • Plasmacelleukemie (zoals gedefinieerd door de IMWG49), smeulend multipel myeloom, ziekte van Waldenström, amyloïdose, of POEMS-syndroom.
  • Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel of klinische tekenen van myelomateuze meningeale betrokkenheid.
  • Voorgeschiedenis van autologe stamceltransplantatie binnen 8 weken voor inclusie.
  • Actieve graft-versus-host ziekte of voorgeschiedenis van allogene stamceltransplantatie binnen 12 weken voor inclusie.
  • Klinisch significante cardiovasculaire ziekten, gedefinieerd als een van de volgende binnen 6 maanden voor inclusie:
• Acuut myocardinfarct, acute coronair syndromen (bijv. instabiele angina, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stentplaatsing, pericardiale effusie)
• Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ongecontroleerde atriumfibrillatie, ongecontroleerde paroxysmale supraventriculaire tachycardie, of ventriculaire tachycardie)
• Gedecompenseerd hartfalen syndroom. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn (zie bijlage II: New York Heart Association (NYHA) Functionele Classificatie).
• Trombo-embolische of cerebrovasculaire gebeurtenissen (bijv. voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident, of longembolie met tekenen van rechterhartbelasting)
• Verlengd QT-syndroom (of QTcF >470 msec bij screening).

• Actieve of ongecontroleerde bacteriële, HIV, HBV, HCV, SARS-CoV-2, andere virale, of schimmelinfecties. Acute bacteriële, virale, of schimmelinfecties moeten zijn opgelost voor inclusie. Specifieke overwegingen voor bepaalde infecties hieronder vermeld:

  • HIV
  • HIV-seropositieve deelnemers die verder gezond zijn en een laag risico op AIDS-gerelateerde uitkomsten hebben, kunnen in aanmerking worden genomen. Potentiële geschiktheid voor een specifieke HIV-positieve protocolkandidaat moet worden geëvalueerd en besproken met de onderzoeker vóór enige screening, op basis van huidige en eerdere CD4- en T-celtellingen, voorgeschiedenis (indien aanwezig) van AIDS-definiërende aandoeningen (bijv. opportunistische infecties), en status van HIV-behandeling.
  • HBV
  • Deelnemers met positieve HBsAg of detecteerbaar HBV-DNA kunnen worden toegelaten mits zij gedurende ten minste 28 dagen voor inclusie geschikte antivirale medicatie (bijv. entecavir, tenofovir) hebben gebruikt, bereid zijn therapie voort te zetten, en screening HBV-DNA <2 × 10³ IU/mL is, zonder tekenen van hepatische decompensatie. Deelnemers met negatieve HBsAg maar positieve anti-HBc antilichaam, wat immuniteit van eerdere natuurlijke infectie aangeeft, komen in aanmerking mits hun screening HBV-DNA <2 × 10³ IU/mL is, zij bereid zijn een geschikte antivirale medicatie te gebruiken en HBV-DNA-monitoring tijdens de studie te ondergaan.
  • HCV
  • Positieve HCV-antilichaam duidt op eerdere infectie maar sluit een potentiële deelnemer niet noodzakelijkerwijs uit. Als blootstelling aan HCV recent is, kan de HCV-antilichaamtest nog niet positief zijn. In dit geval wordt testen op HCV-RNA aanbevolen. Patiënten met een positief HCV-antilichaam moeten HCV-RNA PCR ondergaan, en degenen met detecteerbaar HCV-RNA worden uitgesloten.
  • COVID-19/SARS-CoV-2
  • COVID-19/SARS-CoV-2: COVID-19/SARS-CoV-2 PCR-test van nasopharynx is verplicht bij het screeningsbezoek. Deelnemers met een positief PCR-testresultaat binnen 7 dagen voor inclusie of degenen bij wie een actieve COVID-19/SARS-CoV-2-infectie wordt vermoed, worden uitgesloten van deelname aan de studie.
• Elke andere actieve maligniteit binnen 2 jaar voor inclusie, behalve adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoma in situ, stadium 0/1 maligniteit met minimaal risico op recidief, of laagrisico neoplasma dat geen actieve therapie vereist en stabiliteit heeft aangetoond gedurende een 2-jaar surveillanceperiode.
• Voorgeschiedenis van syndroom van Guillain-Barré (GBS) of GBS-varianten, of voorgeschiedenis van perifere motorische polyneuropathie graad ≥3.
• Voorgeschiedenis van orgaantransplantatie waarvoor immunosuppressieve therapie vereist is.
• Gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van cyclofosfamide zouden veranderen.
• Andere chirurgische (inclusief grote chirurgie binnen 14 dagen voor inclusie), medische of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (binnen het afgelopen jaar) of actieve suïcidale gedachten/gedrag of laboratoriumafwijking die het risico van studiedeelname kan verhogen of, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt maakt voor de studie.
• Voorgeschiedenis van anafylaxie of ernstige overgevoeligheid voor cyclofosfamide.
• Ontvangst van een levend verzwakt vaccin binnen 4 weken voor de eerste dosis van de studie-interventie.
• Ontvangst van een cumulatieve dosis corticosteroïden equivalent aan ≥140 mg prednison binnen de 14-daagse periode voor de eerste dosis van de studie-interventie.
• Deelnemer niet in staat of niet bereid om protocol vereiste anti-infectie profylaxe te ondergaan.
• Eerdere toediening met een onderzoeksproduct (geneesmiddel of vaccin) binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis van de studie-interventie gebruikt in deze studie (welke korter is). Een deelnemer kan nog steeds in aanmerking komen, zelfs als zij zich in de follow-upfase van een onderzoeksstudie bevinden, indien zij voldoen aan het criterium voor verstreken tijd sinds eerdere toediening van onderzoeksproduct. Gevallen moeten met de onderzoeker worden besproken om geschiktheid te beoordelen.