Une approche multi-omique pour l'identification de nouveaux biomarqueurs dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth 1A précoce (CMT1A) (CMT-MODs)
Une approche multi-omique pour l'identification de nouveaux biomarqueurs dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth 1A précoce (CMT1A) (CMT-MODs)
La neuropathie héréditaire la plus fréquente est la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A (CMT1A), causée par une duplication du gène exprimant PMP22. Les patients atteints de CMT1A développent des symptômes dès la petite enfance avec une progression variable, et il n'existe aucun traitement établi à ce jour. Le traitement doit commencer dans l'enfance, avant que les nerfs périphériques ne dégénèrent. Cependant, les chercheurs manquent de biomarqueurs facilement accessibles dans les premiers stades de la maladie. Dans les nerfs périphériques de jeunes rats CMT1A, les chercheurs ont découvert des changements dans la régulation génétique qui prédisaient la sévérité clinique de la maladie plus tard à l'âge adulte, et l'expression génique à partir d'échantillons sanguins chez de jeunes rats CMT1A était un prédicteur fort de l'évolution future de la maladie. Dans les échantillons sanguins de patients adultes atteints de CMT1A, les changements dans l'expression génique étaient également corrélés avec la sévérité de la maladie, démontrant que les résultats peuvent être "transposés" des rats CMT aux patients.
Objectifs : Dans CMT-MODs, les chercheurs identifieront des biomarqueurs de la maladie et pronostiques chez de jeunes patients atteints de CMT1A.
Stratégie/Méthodologie : Dans une approche translationnelle, les chercheurs effectueront d'abord une analyse multi-omique (transcriptomique et protéomique) dans les nerfs sciatiques, le sang et la peau de jeunes rats CMT1A à deux moments différents afin d'identifier de nouveaux marqueurs précoces de la sévérité de la maladie. En parallèle, les chercheurs évalueront une large cohorte d'enfants, d'adolescents et de jeunes adultes âgés de 10 à 30 ans atteints de CMT1A sur 12 mois en appliquant les nouvelles mesures de résultats cliniques CMT Examination Score/CMT Neuropathy Score Version 2 versions Rasch (CMTES-R/CMTNSv2-R), la mesure de résultat fonctionnelle CMT-FOM, pCMT-Qol, ainsi qu'une étude de conduction nerveuse (NCS) et une IRM quantitative. De plus, les mesures de résultats rapportés par les patients (PROMs) suivantes seront également appliquées : VAS (douleur, fatigue, crampes), WALK-12 et PGI-c. Des échantillons sanguins (et optionnellement de peau) seront prélevés et l'expression génique des candidats les plus prometteurs, que les chercheurs ont initialement identifiés chez les rats CMT, sera mesurée.
Résultats : Cette évaluation sans précédent des patients atteints de CMT et des modèles animaux aux premiers stades de la maladie permettra à CMT-MODs d'établir des biomarqueurs qui pourront servir de mesure standard de la sévérité de la maladie et prédire son évolution.
Impact : Ces nouvelles mesures diagnostiques sont urgemment nécessaires et rendront possibles les essais cliniques aux premiers stades de la maladie (enfants) afin de traiter et prévenir efficacement la maladie CMT1A. Sans biomarqueurs efficaces, les stratégies thérapeutiques précliniques prometteuses ne peuvent être transposées aux patients.
Aperçu de l'étude
Statut
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Michael W Sereda, Prof. of Neurology
- Numéro de téléphone: +49 551 3964162
- E-mail: sereda@mpinat.mpg.de
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Beschan Ahmad
- E-mail: beschan.ahmad@med.uni-goettingen.de
Lieux d'étude
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Göttingen, Allemagne, 37075
- Recrutement
- University Medical Centre
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Contact:
- Lisa Reinecke
- Numéro de téléphone: +49 551 3964162
- E-mail: neurologie.cmt-studien@med.uni-goettingen.de
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
Accepte les volontaires sains
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critères d'inclusion :
- enfants, adolescents et jeunes adultes collaboratifs âgés de 10 à 30 ans
- diagnostic génétique de CMT1A, ou diagnostic clinique et diagnostic génétique chez les proches affectés
- capables de marcher avec/sans aide
Critères d'exclusion :
- troubles neuromusculaires autres que la CMT1A
- maladie concomitante empêchant une évaluation correcte du patient et contre-indication à l'IRMq
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
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Patients atteints de CMT1A
70
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Contrôles
40
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Analyse Rasch du Score d'Examen de Charcot-Marie-Tooth (CMTES-R)
Délai: 12 mois
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Le Charcot-Marie-Tooth Examination Score Rasch Version (CMTES-R) est une version améliorée du Charcot-Marie-Tooth Examination Score (CMTES), utilisé pour évaluer la sévérité de la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT). La version Rasch applique l'analyse de Rasch, une méthode statistique qui garantit que l'échelle mesure la sévérité de la maladie de manière linéaire et plus fiable. Score minimum (meilleur état) : 0 Indique aucune déficience clinique (force, sensation et réflexes normaux). Score maximum (pire état) : 32 Reflète une incapacité sévère, avec une faiblesse profonde, une perte de sensation et des réflexes absents. |
12 mois
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Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Score Version 2 Analyse de Rasch (CMTNSv2-R)
Délai: 12 mois
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Le Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Score Version 2 Rasch Version (CMTNSv2-R) est une version raffinée du Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Score (CMTNSv2), optimisée grâce à l'analyse de Rasch pour une meilleure mesure de la sévérité de la maladie. Score minimum (meilleure condition) : 0 Indique aucune déficience clinique (force, sensibilité et réflexes normaux). Score maximum (pire condition) : 36 Reflète une invalidité sévère, avec une faiblesse profonde, une perte de sensibilité et des réflexes absents. |
12 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Mesure des Résultats Fonctionnels de Charcot-Marie-Tooth (CMT-FOM)
Délai: 12 mois
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La Mesure Fonctionnelle de Charcot-Marie-Tooth (CMT-FOM) est une évaluation basée sur la performance conçue pour évaluer les capacités fonctionnelles des personnes atteintes de la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT). Elle est principalement utilisée dans les essais cliniques et les études longitudinales pour suivre la progression de la maladie et l'efficacité des traitements. Score Minimum (Meilleure Fonction) : 0 Indique l'absence de déficience fonctionnelle (performance optimale dans toutes les tâches). Score Maximum (Pire Fonction) : 52 Indique une déficience fonctionnelle sévère (difficulté importante ou incapacité à accomplir les tâches). |
12 mois
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Short Form-12 (SF-12)
Délai: 12 mois
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Le questionnaire de santé SF-12 (Short Form-12) est un outil largement utilisé conçu pour mesurer la qualité de vie liée à la santé (HRQoL). Il s'agit d'une version abrégée du questionnaire de santé SF-36, conservant sa fiabilité tout en réduisant la charge pour les répondants.Le Calcul des Scores et l'Interprétation Le SF-12 produit deux scores synthétiques : Score Sommaire de la Composante Physique (PCS) - Reflète l'état de santé physique global. Score Sommaire de la Composante Mentale (MCS) - Reflète l'état de santé mentale global. Les scores varient généralement de 0 à 100, les scores plus élevés indiquant une meilleure santé. Les scores sont standardisés sur la base des normes de population, où la moyenne est de 50 avec un écart-type de 10. Le SF12 est utilisé pour les adultes dans l'étude. |
12 mois
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pCMT-QdV
Délai: 12 mois
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Le questionnaire pCMT-QoL (Pediatric Charcot-Marie-Tooth Quality of Life) est un outil spécifique à la maladie conçu pour évaluer la qualité de vie (QdV) des enfants et adolescents atteints de la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT). Il a été développé pour saisir les défis physiques, émotionnels et sociaux uniques auxquels sont confrontés les jeunes vivant avec la CMT. Notation et plage Le pCMT-QoL génère un score total ainsi que des scores de sous-échelles pour différents domaines. Les scores sont généralement standardisés, un score plus élevé indiquant une meilleure qualité de vie, et un score plus bas reflétant une charge de maladie plus importante. La plage numérique exacte dépend de la version spécifique utilisée, mais des mesures pédiatriques similaires de la qualité de vie ont souvent une échelle de 0 à 100, où 100 représente la meilleure qualité de vie possible. Le pCMT-QoL est utilisé pour les enfants et adolescents dans l'étude. |
12 mois
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Imagerie par résonance magnétique quantitative (IRMq)
Délai: 12 mois
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Les biomarqueurs tels que la fraction de graisse mesurée par IRM quantitative (qMRI) dans le membre inférieur ont été décrits comme largement sensibles après 12 mois de suivi chez les adultes atteints de CMT1A, mais ont été peu évalués chez les enfants et les adolescents.
De plus, étant donné la nature longueur-dépendante de la maladie, on peut s'attendre à ce que les mesures qMRI soient anormales précocement dans les muscles du pied.
Ainsi, chez tous les jeunes patients conformes (CMT1A et témoins), les investigateurs prévoient de réaliser des mesures qMRI (1,5T ou 3T) dans les muscles du pied et de la jambe inférieure selon le protocole conçu par le centre de Marseille aux temps T1 et T3.
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12 mois
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Échelle Visuelle Analogique (EVA) pour la Douleur, la Fatigue, les Crampes
Délai: 12 mois
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L'échelle visuelle analogique (EVA) est un outil largement utilisé pour évaluer des symptômes subjectifs tels que la douleur, la fatigue et les crampes. Elle offre un moyen simple et efficace pour les individus d'auto-évaluer l'intensité de leurs symptômes. Structure et utilisation L'EVA est généralement une ligne droite horizontale ou verticale, de 10 cm (100 mm) de long. Une extrémité représente l'absence de symptômes (par exemple, "Aucune douleur"), et l'autre représente l'intensité maximale possible (par exemple, "La pire douleur imaginable"). |
12 mois
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Échelle d'impact de la marche-12 (WALK12)
Délai: 12 mois
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Le Walk-12 est un questionnaire conçu pour évaluer l'impact des difficultés de marche sur la vie quotidienne. Il est souvent utilisé pour les personnes atteintes de troubles neuromusculaires, neurologiques ou musculo-squelettiques, tels que la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT), la sclérose en plaques (SEP) ou les survivants d'un AVC. Score et plage Chaque question est notée sur une échelle de Likert en 5 points (par exemple, 0 = aucune difficulté, 4 = difficulté extrême). Le score total varie de 0 à 48. 0 = Aucune difficulté de marche Scores plus élevés = Altération plus importante de la marche Les scores peuvent être convertis en une échelle de 0 à 100 pour une interprétation plus facile, où des valeurs plus élevées indiquent des limitations de marche plus importantes. |
12 mois
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Impression globale du patient du changement (PGI-c)
Délai: 12 mois
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Le PGI-c est une mesure rapportée par le patient, en un seul item, utilisée pour saisir la perception globale d'un individu concernant l'amélioration ou la détérioration de son état au fil du temps. Il fournit une évaluation globale du changement du point de vue du patient suite à une intervention ou un traitement. Échelle courante : Le plus souvent, l'échelle va de 1 à 7, où :
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12 mois
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Biomarqueurs sanguins
Délai: 12 mois
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Chez tous les patients, des échantillons sanguins pour le profilage du transcriptome et du protéome seront analysés pour identifier et fournir des biomarqueurs transcriptionnels applicables en clinique.
Les investigateurs soumettront 8 patients (gravement atteints, légèrement atteints et témoins appariés selon l'âge) au RNA-seq à T1 (visite 1, référence).
Ensuite, les données seront comparées aux ensembles de données RNA-seq déjà disponibles des investigateurs provenant de rats CMT1A et de patients adultes.
Les investigateurs valideront de manière croisée les candidats résultants avec les données des rats (nerf et sang) et les données existantes des patients adultes, et dériveront une liste intégrée de gènes candidats.
Ensuite, les investigateurs effectueront une qRT-PCR pour valider les gènes candidats.
Comme une variabilité substantielle des niveaux d'expression génique entre les individus est attendue dans les données RNA-Seq, des mesures répétées longitudinalement seront effectuées pour étudier l'expression génique globale dans les échantillons sanguins de CMT1A.
Les données seront collectées et intégrées pour la prédiction de la maladie.
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12 mois
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Biomarqueurs cutanés
Délai: 12 mois
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Si les patients sont d'accord, les investigateurs prélèveront des biopsies cutanées pour la validation des biomarqueurs.
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12 mois
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Fibroblastes
Délai: Les biopsies sont prises lors de la visite de base et seront ensuite cultivées pour des expériences futures
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Si les patients acceptent, les investigateurs préleveront des cultures de fibroblastes chez des patients légèrement et sévèrement atteints pour des expériences futures.
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Les biopsies sont prises lors de la visite de base et seront ensuite cultivées pour des expériences futures
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Michael W Sereda, University Medical Centre Göttingen
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système nerveux
- Maladies neuromusculaires
- Maladies génétiques, innées
- Maladies du système nerveux périphérique
- Maladies neurodégénératives
- Anomalies congénitales
- Troubles hérédodégénératifs, système nerveux
- Malformations du système nerveux
- Polyneuropathies
- Neuropathie sensorielle et motrice héréditaire
- Maladies et anomalies congénitales, héréditaires et néonatales
- Maladies animales
- Maladie de Charcot-Marie-Tooth
- Modèles animaux de maladies
Autres numéros d'identification d'étude
- 2024-03110
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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