Ein Multi-omischer Ansatz zur Identifizierung neuartiger Biomarker bei früher Charcot-Marie-Tooth 1A-Erkrankung (CMT1A) (CMT-MODs)
Ein multi-omischer Ansatz zur Identifizierung neuer Biomarker bei früher Charcot-Marie-Tooth 1A Erkrankung (CMT1A) (CMT-MODs)
Die häufigste vererbte Neuropathie ist die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 1A (CMT1A), die durch eine Duplikation des Gens, das PMP22 exprimiert, verursacht wird. CMT1A-Patienten entwickeln Symptome in der frühen Kindheit mit variablem Fortschreiten, und es gibt bis jetzt keine etablierte Therapie. Die Therapie muss in der Kindheit beginnen, bevor die peripheren Nerven degenerieren. Den Forschern fehlen jedoch leicht zugängliche Biomarker in frühen Krankheitsstadien. In peripheren Nerven von jungen CMT1A-Ratten fanden die Forscher Veränderungen in der Genregulation, die den klinischen Schweregrad der Krankheit später im Erwachsenenalter vorhersagten, und die Genexpression aus Blutproben von jungen CMT1A-Ratten waren starke Prädiktoren für den zukünftigen Krankheitsverlauf. In Blutproben von erwachsenen CMT1A-Patienten korrelierten Veränderungen in der Genexpression ebenfalls mit dem Schweregrad der Krankheit, was zeigt, dass die Ergebnisse von CMT-Ratten auf Patienten "übertragen" werden können.
Ziele: In CMT-MODs werden die Forscher Krankheits- und prognostische Biomarker bei jungen CMT1A-Patienten identifizieren.
Strategie/Methodik: In einem translationalen Ansatz werden die Forscher zunächst eine Multi-Omik-Analyse (transkriptomisch und proteomisch) in Ischiasnerven, Blut und Haut von jungen CMT1A-Ratten zu zwei Zeitpunkten durchführen, um neue frühe Marker für den Schweregrad der Krankheit zu identifizieren. Parallel dazu werden die Forscher eine große Kohorte von CMT1A-Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Alter von 10-30 Jahren über 12 Monate hinweg bewerten, wobei die neuen klinischen Ergebnismessungen CMT Examination Score/CMT Neuropathy Score Version Version 2 Rasch-Versionen (CMTES-R/CMTNSv2-R), das funktionelle Ergebnismaß CMT-FOM, pCMT-Qol sowie eine Nervenleitgeschwindigkeitsuntersuchung (NCS) und quantitative MRT angewendet werden. Darüber hinaus werden auch die folgenden patientenberichteten Ergebnismessungen (PROMs) angewendet: VAS (Schmerz, Müdigkeit, Krämpfe), WALK-12 und PGI-c. Blut- (und optionale Haut-) Proben werden entnommen und die Genexpression der vielversprechendsten Kandidaten, die die Forscher ursprünglich in CMT-Ratten identifiziert haben, wird gemessen.
Ergebnisse: Diese beispiellose Bewertung von CMT-Patienten und Tiermodellen in frühen Krankheitsstadien wird es CMT-MODs ermöglichen, Biomarker zu etablieren, die als Standardauslese für den Schweregrad der Krankheit dienen und den Krankheitsverlauf vorhersagen können.
Auswirkungen: Diese neuen diagnostischen Maßnahmen sind dringend erforderlich und werden klinische Studien in frühen Krankheitsstadien (Kinder) ermöglichen, um CMT1A-Krankheit effektiv zu behandeln und zu verhindern. Ohne wirksame Biomarker können vielversprechende präklinische therapeutische Strategien nicht auf Patienten übertragen werden.
Studienübersicht
Status
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Michael W Sereda, Prof. of Neurology
- Telefonnummer: +49 551 3964162
- E-Mail: sereda@mpinat.mpg.de
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Beschan Ahmad
- E-Mail: beschan.ahmad@med.uni-goettingen.de
Studienorte
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Göttingen, Deutschland, 37075
- Rekrutierung
- University Medical Centre
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Kontakt:
- Lisa Reinecke
- Telefonnummer: +49 551 3964162
- E-Mail: neurologie.cmt-studien@med.uni-goettingen.de
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Kind
- Erwachsene
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- kooperative Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene im Alter von 10-30 Jahren
- genetische Diagnose von CMT1A oder klinische Diagnose und genetische Diagnose bei betroffenen Verwandten
- in der Lage zu gehen mit/ohne Unterstützung.
Ausschlusskriterien:
- neuromuskuläre Erkrankungen außer CMT1A
- begleitende Erkrankung, die eine korrekte Patientenbewertung verhindert und Kontraindikation für qMRI darstellt
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
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CMT1A-Patienten
70
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Kontrollen
40
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Charcot-Marie-Tooth-Untersuchungsscore-Rasch-Analyse (CMTES-R)
Zeitfenster: 12 Monate
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Die Charcot-Marie-Tooth Examination Score Rasch Version (CMTES-R) ist eine verfeinerte Version des Charcot-Marie-Tooth Examination Score (CMTES), der zur Beurteilung der Krankheitsschwere bei der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT) verwendet wird. Die Rasch-Version wendet die Rasch-Analyse an, eine statistische Methode, die sicherstellt, dass die Skala die Krankheitsschwere auf lineare und zuverlässigere Weise misst. Minimaler Score (bester Zustand): 0 Zeigt keine klinische Beeinträchtigung an (normale Kraft, Empfindung und Reflexe). Maximaler Score (schlechtester Zustand): 32 Reflektiert schwere Behinderung mit tiefgreifender Schwäche, Empfindungsverlust und fehlenden Reflexen. |
12 Monate
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Charcot-Marie-Tooth Neuropathie-Score Version 2 Rasch-Analyse (CMTNSv2-R)
Zeitfenster: 12 Monate
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Der Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Score Version 2 Rasch Version (CMTNSv2-R) ist eine verfeinerte Version des Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Score (CMTNSv2), die mithilfe der Rasch-Analyse zur verbesserten Messung der Krankheitsschwere optimiert wurde. Mindestpunktzahl (bester Zustand): 0 Zeigt keine klinische Beeinträchtigung an (normale Kraft, Empfindung und Reflexe). |
12 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Charcot-Marie-Tooth-Funktionalitätsergebnis-Messung (CMT-FOM)
Zeitfenster: 12 Monate
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Das Charcot-Marie-Tooth Functional Outcome Measure (CMT-FOM) ist eine leistungsbasierte Bewertung, die entwickelt wurde, um die funktionalen Fähigkeiten von Personen mit Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT) zu bewerten. Es wird hauptsächlich in klinischen Studien und Längsschnittstudien eingesetzt, um den Krankheitsverlauf und die Wirksamkeit von Behandlungen zu verfolgen. Mindestpunktzahl (beste Funktion): 0 Zeigt keine funktionale Beeinträchtigung an (optimale Leistung bei allen Aufgaben). Höchstpunktzahl (schlechteste Funktion): 52 Zeigt eine schwere funktionale Beeinträchtigung an (erhebliche Schwierigkeiten oder Unfähigkeit, Aufgaben abzuschließen). |
12 Monate
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Short Form-12 (SF-12)
Zeitfenster: 12 Monate
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Der SF-12 (Short Form-12) Gesundheitsfragebogen ist ein weit verbreiteter Fragebogen, der zur Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) entwickelt wurde. Es ist eine kürzere Version des SF-36 Gesundheitsfragebogens, der seine Zuverlässigkeit beibehält und gleichzeitig die Belastung der Befragten verringert. Die Bewertung und Interpretation Der SF-12 erzeugt zwei Gesamtwerte: Physical Component Summary (PCS) - Reflektiert die allgemeine körperliche Gesundheit. Mental Component Summary (MCS) - Reflektiert die allgemeine psychische Gesundheit. Die Werte liegen typischerweise zwischen 0 und 100, wobei höhere Werte eine bessere Gesundheit anzeigen. Die Werte sind basierend auf Bevölkerungsnormen standardisiert, wobei der Durchschnitt bei 50 mit einer Standardabweichung von 10 liegt. SF12 wird für Erwachsene in der Studie verwendet. |
12 Monate
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pCMT-QoL
Zeitfenster: 12 Monate
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Der pCMT-QoL-Fragebogen (Pediatric Charcot-Marie-Tooth Quality of Life) ist ein krankheitsspezifisches Instrument, das entwickelt wurde, um die Lebensqualität (QoL) von Kindern und Jugendlichen mit Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT) zu bewerten. Er wurde entwickelt, um die einzigartigen physischen, emotionalen und sozialen Herausforderungen zu erfassen, mit denen junge Menschen mit CMT konfrontiert sind. Bewertung und Bereich Der pCMT-QoL erzeugt einen Gesamtwert zusammen mit Unterbereichswerten für verschiedene Domänen. Die Werte werden typischerweise standardisiert, wobei ein höherer Wert eine bessere Lebensqualität anzeigt und ein niedrigerer Wert eine stärkere Krankheitsbelastung widerspiegelt. Der genaue numerische Bereich hängt von der verwendeten spezifischen Version ab, aber ähnliche pädiatrische QoL-Maßnahmen haben oft eine Skala von 0-100, wobei 100 die bestmögliche Lebensqualität darstellt. Der pCMT-QoL wird für Kinder und Jugendliche in der Studie verwendet. |
12 Monate
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Quantitative Magnetresonanztomographie (qMRI)
Zeitfenster: 12 Monate
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Biomarker wie der Fettanteil, gemessen mittels quantitativer MRT (qMRI) in der unteren Extremität, wurden bei CMT1A-Erwachsenen nach 12-monatiger Nachbeobachtung als weitgehend ansprechfähig beschrieben, wurden jedoch bei Kindern und Jugendlichen nur unzureichend bewertet.
Darüber hinaus kann angesichts der längenabhängigen Natur der Krankheit erwartet werden, dass qMRI-Messungen in Fußmuskeln frühzeitig abnormal sein werden.
Daher planen die Forscher bei allen konformen jungen Patienten (CMT1A und Kontrollen), qMRI-Messungen (1,5T oder 3T) in Fuß- und Unterschenkelmuskeln gemäß dem vom Marseiller Zentrum für T1 und T3 entwickelten Protokoll durchzuführen.
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12 Monate
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Visuelle Analogskala (VAS) für Schmerz, Müdigkeit, Krämpfe
Zeitfenster: 12 Monate
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Die Visuelle Analogskala (VAS) ist ein weit verbreitetes Instrument zur Bewertung subjektiver Symptome wie Schmerzen, Müdigkeit und Krämpfe. Sie bietet eine einfache und effektive Möglichkeit für Personen, die Intensität ihrer Symptome selbst zu melden. Aufbau und Verwendung Die VAS ist typischerweise eine gerade horizontale oder vertikale Linie, 10 cm (100 mm) lang. Ein Ende steht für keine Symptome (z.B. "Keine Schmerzen"), und das andere für die schlimmstmögliche Intensität (z.B. "Schlimmste vorstellbare Schmerzen"). |
12 Monate
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Walking Impact Scale-12 (WALK12)
Zeitfenster: 12 Monate
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Der Walk-12 ist ein Fragebogen, der entwickelt wurde, um die Auswirkungen von Gehschwierigkeiten auf das tägliche Leben zu bewerten. Er wird häufig für Menschen mit neuromuskulären, neurologischen oder muskuloskelettalen Erkrankungen verwendet, wie z.B. Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT), Multiple Sklerose (MS) oder Schlaganfallüberlebende. Bewertung und Bereich Jede Frage wird auf einer 5-Punkte-Likert-Skala bewertet (z.B. 0 = keine Schwierigkeiten, 4 = extreme Schwierigkeiten). Die Gesamtpunktzahl liegt zwischen 0 und 48. 0 = Keine Gehschwierigkeiten Höhere Punktzahlen = Größere Gehbeeinträchtigung Die Punktzahlen können zur einfacheren Interpretation in eine Skala von 0-100 umgewandelt werden, wobei höhere Werte auf stärkere Gehbeschränkungen hinweisen. |
12 Monate
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Patient Global Impression of Change (PGI-c)
Zeitfenster: 12 Monate
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Das PGI-c ist ein einziges, patientenberichtetes Maß, das verwendet wird, um die gesamte Wahrnehmung einer Person hinsichtlich Verbesserung oder Verschlechterung ihres Zustands im Laufe der Zeit zu erfassen. Es bietet eine globale Bewertung der Veränderung aus der Perspektive des Patienten nach einer Intervention oder Behandlung. Gängiger Skalenbereich: Meistens reicht die Skala von 1 bis 7, wobei:
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12 Monate
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Blutbiomarker
Zeitfenster: 12 Monate
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Bei allen Patienten werden Blutproben für Transkriptom- und Proteomprofilierung analysiert, um klinisch anwendbare transkriptionelle Biomarker zu identifizieren und bereitzustellen.
Die Forscher werden 8 Patienten (stark betroffen, leicht betroffen und altersangepasste Kontrollen) RNA-Seq bei T1 (Besuch 1, Basislinie) unterziehen.
Dann werden die Daten mit den bereits verfügbaren RNA-Seq-Datensätzen der Forscher von CMT1A-Ratten und erwachsenen Patienten verglichen.
Die Forscher werden die resultierenden Kandidaten mit den Ratten- (Nerven- und Blut-)Daten und den bestehenden Daten von erwachsenen Patienten kreuzvalidieren und eine integrierte Liste von Genkandidaten ableiten.
Als nächstes werden die Forscher eine qRT-PCR durchführen, um die Genkandidaten zu validieren.
Da in RNA-Seq-Daten erhebliche Variabilität der Genexpressionsniveaus zwischen Individuen erwartet wird, werden längsschnittlich wiederholte Messungen durchgeführt, um die globale Genexpression in CMT1A-Blutproben zu untersuchen.
Daten werden für die Krankheitsvorhersage gesammelt und integriert.
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12 Monate
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Hautbiomarker
Zeitfenster: 12 Monate
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Wenn die Patienten zustimmen, werden die Prüfer Hautbiopsien zur Biomarker-Validierung entnehmen.
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12 Monate
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Fibroblasten
Zeitfenster: Die Biopsien werden beim Basislinienbesuch entnommen und dann für zukünftige Experimente kultiviert
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Wenn die Patienten einverstanden sind, werden die Forscher Fibroblasten-Kulturen von Patienten nehmen, die leicht und schwer betroffen sind, für zukünftige Experimente.
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Die Biopsien werden beim Basislinienbesuch entnommen und dann für zukünftige Experimente kultiviert
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Michael W Sereda, University Medical Centre Göttingen
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Nervensystems
- Neuromuskuläre Erkrankungen
- Genetische Krankheiten, angeboren
- Erkrankungen des peripheren Nervensystems
- Neurodegenerative Krankheiten
- Angeborene Anomalien
- Heredodegenerative Erkrankungen, Nervensystem
- Missbildungen des Nervensystems
- Polyneuropathien
- Hereditäre sensorische und motorische Neuropathie
- Angeborene, erbliche und neonatale Krankheiten und Anomalien
- Tierkrankheiten
- Charcot-Marie-Tooth-Krankheit
- Tierische Krankheitsmodelle
Andere Studien-ID-Nummern
- 2024-03110
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
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