Radiothérapie néoadjuvante de courte durée suivie d'une combinaison de Disitamab Vedotin, Sintilimab et Capécitabine dans le cancer rectal localement avancé exprimant HER2

Critères d'inclusion :

1. Les sujets participent volontairement à cette étude, sont en mesure de signer le formulaire de consentement éclairé et font preuve d'une bonne observance.
2. Les sujets sont âgés de 18 à 75 ans (au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé), quel que soit le sexe.
3. Les sujets sont diagnostiqués avec un cancer du rectum localement avancé par histologie et/ou cytologie, le bord inférieur de la tumeur étant ≤ 10 cm de la marge anale.
   Selon la 8e édition des critères AJCC, la maladie est diagnostiquée comme localement avancée.
   Sur la base d'une échographie endoscopique ou de scanners TDM/IRM avec contraste (combinés à une exploration laparoscopique diagnostique si nécessaire), le stade cTNM est T3-4N+, et les sujets acceptent de subir une exérèse totale du mésorectum.
4. La tumeur est ≤ 5 cm de la marge anale et le sujet a un besoin de préservation anale, ou l'IRM pelvienne montre des caractéristiques à haut risque (répondant à l'une des conditions suivantes) :

1) Stade cT4a ou cT4b au scanner 2) Invasion vasculaire extramurale (EMVI+) 3) Stade ganglionnaire clinique (cN) cN2, impliquant le fascia mésentérique 4) Ganglions lymphatiques latéraux positifs 5. Les sujets n'ont pas reçu de traitement systématique antérieur pour la maladie actuelle, y compris radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie antitumorale, etc.

6. Les résultats IHC confirment une expression de HER2 (définie comme IHC 1+, 2+, 3+). 7. Le score ECOG est de 0-1. 8. La durée de survie estimée est ≥ 6 mois.
9.
Les fonctions des principaux organes sont bonnes, répondant aux critères suivants : 10.
Dans l'examen sanguin (sans transfusion sanguine et sans utilisation de facteurs stimulant l'hématopoïèse pour corriger l'état dans les 14 jours) : Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L ; Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L ; Plaquettes (PLT) ≥ 80×10⁹/L.

11.
Dans l'examen biochimique : Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5×LSN ;
Bilirubine sérique totale (TBIL) ≤ 1,5×LSN ; Créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5×LSN, ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min.

12. En termes de fonction de coagulation : Temps de céphaline activée (TCA), ratio international normalisé (INR) et temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5×LSN.

13.
Selon l'évaluation par échographie Doppler : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.

14.
Le médecin détermine cliniquement que le sujet a une fonction organique suffisante.

15. Les sujets en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant l'étude et dans les 120 jours après la fin de l'étude.
Le test de grossesse sérique doit être négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion dans l'étude, et les sujets ne doivent pas être en lactation.

Critères d'exclusion :

1. Diagnostic d'une maladie maligne autre qu'un cancer colorectal dans les 5 ans précédant la première dose (à l'exclusion d'un carcinome basocellulaire de la peau traité radicalement, d'un carcinome épidermoïde de la peau et/ou d'un carcinome in situ réséqué radicalement).
2. Lésions tumorales avec une tendance hémorragique (par exemple, présence d'une lésion tumorale ulcérée active avec un test de sang occulte fécal positif, antécédents d'hématémèse ou de méléna dans les 2 mois précédant la signature du formulaire de consentement éclairé, jugés par l'investigateur comme présentant un risque d'hémorragie gastro-intestinale majeure, etc.) ou avoir reçu une transfusion sanguine dans les 4 semaines précédant l'administration du médicament de l'étude.
3. Incapacité à prendre des médicaments par voie orale.
4. Participation actuelle à un traitement de recherche clinique interventionnelle, ou avoir reçu d'autres médicaments de recherche ou utilisé des dispositifs de recherche pour le traitement dans les 4 semaines précédant la première dose.
5. Exposition antérieure aux thérapies suivantes : anti-HER2, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, ou médicaments ciblant un autre récepteur de cellules T stimulant ou co-inhibiteur (y compris mais sans s'y limiter CTLA-4, OX-40, CD137, etc.).
6. Traitement systémique avec des médicaments brevetés chinois ayant des indications antitumorales ou des médicaments à effets immunomodulateurs (y compris thymosine, interféron, interleukine, sauf utilisation locale pour contrôler un épanchement pleural) dans les 2 semaines précédant la première dose.
7. Survenue d'une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (par exemple, utilisation de médicaments modificateurs de la maladie, glucocorticoides ou immunosuppresseurs) dans les 2 ans précédant la première dose.
   Les thérapies de remplacement (par exemple, thyroxine, insuline ou glucocorticoides physiologiques pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire) ne sont pas considérées comme un traitement systémique.
8. Recevoir un traitement systémique par glucocorticoides (à l'exclusion des glucocorticoides en spray nasal, inhalés ou autres locaux) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose de l'étude.
   Note : L'utilisation de doses physiologiques de glucocorticoides (≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) est autorisée.
9. Transplantation d'organe allogénique connue (à l'exclusion de la transplantation de cornée) ou transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
10. Allergie connue aux médicaments utilisés dans cette étude.
11. Neuropathie périphérique de grade 2 ou supérieur.
12. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (c'est-à-dire anticorps VIH 1/2 positifs).
13. Sujets atteints d'hépatite B ou C active (Ag HBs positif avec un titre d'ADN du VHB supérieur à la limite supérieure de la normale ; Ac anti-VHC positif avec un titre d'ARN du VHC supérieur à la limite supérieure de la normale).
14. Vaccination avec un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose (Cycle 1, Jour 1).
    Note : Recevoir un vaccin inactivé injectable contre la grippe saisonnière dans les 30 jours précédant la première dose est autorisé, mais recevoir un vaccin antigrippal vivant atténué administré par voie intranasale n'est pas autorisé.
15. Femmes enceintes ou allaitantes.
16. Présence de toute maladie systémique grave ou incontrôlable, telle que :

1. Anomalies significatives, gravement symptomatiques et incontrôlables du rythme, de la conduction ou de la morphologie sur un électrocardiogramme au repos, telles qu'un bloc de branche gauche complet, un bloc cardiaque de grade II ou supérieur, une arythmie ventriculaire ou une fibrillation auriculaire.
2. Angine instable, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiaque chronique de classe 2 ou supérieure selon la New York Heart Association (NYHA).
3. Toute thrombose artérielle, embolie ou ischémie (telle qu'un infarctus du myocarde, une angine instable, un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire) dans les 6 mois précédant l'inclusion au traitement.
4. Contrôle médiocre de la tension artérielle (tension artérielle systolique > 140 mmHg, tension artérielle diastolique > 90 mmHg).
5. Antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant un traitement par glucocorticoides dans l'année précédant la première dose, ou présence actuelle d'une maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.
6. Tuberculose pulmonaire active.
7. Présence d'une infection active ou non contrôlée nécessitant un traitement systémique.
8. Présence d'une diverticulite cliniquement active, d'un abcès abdominal ou d'une obstruction gastro-intestinale.
9. Maladies hépatiques telles que cirrhose, maladie hépatique décompensée, hépatite active aiguë ou chronique.
10. Diabète mal contrôlé (glycémie à jeun (GAJ) > 10 mmol/L).
11. Examen urinaire indiquant une protéinurie ≥ ++ et quantification des protéines urinaires sur 24 heures > 1,0 g confirmée.
12. Patients souffrant de troubles mentaux incapables de coopérer au traitement.
    17.
    Antécédents, preuve de maladie, traitement ou valeurs anormales de tests de laboratoire pouvant interférer avec les résultats des tests ou empêcher le sujet de participer à l'étude dans son intégralité, ou autres situations considérées par l'investigateur comme inappropriées pour l'inclusion.
    L'investigateur estime qu'il existe d'autres risques potentiels rendant le sujet inadapté à cette étude.