Неоадъювантная короткокурсная радиотерапия с последующей комбинацией дизитамаба ведотина, синтилимаба и капецитабина при местно-распространённом HER2-экспрессирующем раке прямой кишки

Критерии включения:

1. Субъекты добровольно участвуют в данном исследовании, способны подписать форму информированного согласия и демонстрируют хорошую приверженность.
2. Субъекты в возрасте от 18 до 75 лет (на момент подписания информированного согласия), независимо от пола.
3. Субъектам диагностирован местно-распространенный рак прямой кишки по данным гистологии и/или цитологии, при этом нижний край опухоли ≤10 см от анального края. Согласно критериям AJCC 8-го издания, заболевание диагностировано как местно-распространенное. На основании эндоскопического УЗИ или КТ/МРТ с контрастированием (в сочетании с диагностической лапароскопической ревизией при необходимости) стадия cTNM составляет T3-4N+, и субъекты согласны на полную мезоректальную эксцизию.
4. Опухоль находится ≤5 см от анального края, и у субъекта есть потребность в сохранении анального сфинктера, или МРТ малого таза показывает признаки высокого риска (соответствие одному из следующих условий):

1) Стадия cT4a или cT4b по данным КТ 2) Экстрамуральная сосудистая инвазия (EMVI+) 3) Клиническая стадия лимфатических узлов (cN) cN2 с вовлечением мезентериальной фасции 4) Положительные латеральные лимфатические узлы 5. Субъекты ранее не получали системного лечения текущего заболевания, включая противоопухолевую лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию и т.д.

6. Результаты ИГХ подтверждают экспрессию HER2 (определяется как ИГХ 1+, 2+, 3+). 7. Оценка по шкале ECOG составляет 0-1. 8. Расчетная продолжительность жизни ≥6 месяцев. 9. Функции основных органов удовлетворительные, соответствуют следующим критериям: 10. В общем анализе крови (без переливания крови и без использования гемопоэтических стимулирующих факторов для коррекции состояния в течение 14 дней): Гемоглобин (Hb) ≥90 г/л; Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10⁹/л; Тромбоциты (PLT) ≥80×10⁹/л.

11. В биохимическом исследовании: Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5×ВГН; Общий билирубин сыворотки (ОБ) ≤1,5×ВГН; Креатинин сыворотки (Cr) ≤1,5×ВГН или клиренс креатинина ≥60 мл/мин.

12. По показателям коагуляции: Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО) и протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВГН.

13. По данным допплеровского УЗИ: Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%.

14. Врач клинически определяет, что у субъекта достаточная функция органов.

15. Субъекты детородного потенциала должны использовать соответствующие методы контрацепции во время исследования и в течение 120 дней после его окончания. Тест на беременность в сыворотке должен быть отрицательным в течение 7 дней до включения в исследование, и субъекты не должны кормить грудью.

Критерии исключения:

1. Диагноз злокачественного заболевания, отличного от колоректального рака, в течение 5 лет до первой дозы (исключая радикально пролеченный базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи и/или радикально удаленный рак in situ).
2. Опухолевые поражения со склонностью к кровотечению (например, наличие активной изъязвленной опухолевой язвы с положительным анализом кала на скрытую кровь, история гематемезиса или мелены в течение 2 месяцев до подписания информированного согласия, оцененная исследователем как риск серьезного желудочно-кишечного кровотечения и т.д.) или переливание крови в течение 4 недель до введения исследуемого препарата.
3. Невозможность приема пероральных препаратов.
4. Текущее участие в интервенционном клиническом исследовании или получение других исследуемых препаратов или использование исследуемых устройств для лечения в течение 4 недель до первой дозы.
5. Предыдущее воздействие следующих терапий: анти-HER2, анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 препаратов или препаратов, нацеленных на другой стимулирующий или ко-ингибирующий T-клеточный рецептор (включая, но не ограничиваясь CTLA-4, OX-40, CD137 и т.д.).
6. Системное лечение китайскими патентованными лекарственными средствами с противоопухолевыми показаниями или препаратами с иммуномодулирующим действием (включая тимозин, интерферон, интерлейкин, за исключением местного применения для контроля плеврального выпота) в течение 2 недель до первой дозы.
7. Возникновение активного аутоиммунного заболевания, требующего системного лечения (например, использование болезнь-модифицирующих препаратов, глюкокортикоидов или иммунодепрессантов) в течение 2 лет до первой дозы. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологические дозы глюкокортикоидов при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается системным лечением.
8. Получение системного лечения глюкокортикоидами (исключая назальный спрей, ингаляции или другие местные глюкокортикоиды) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследования. Примечание: Допускается использование физиологических доз глюкокортикоидов (≤10 мг/день преднизолона или эквивалента).
9. Известная трансплантация аллогенного органа (за исключением трансплантации роговицы) или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
10. Известная аллергия на препараты, используемые в данном исследовании.
11. Периферическая нейропатия 2 степени или выше.
12. Известный анамнез инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (т.е. положительные антитела к ВИЧ 1/2).
13. Субъекты с активным гепатитом B или гепатитом C (положительный HBsAg с титром ДНК HBV выше верхней границы нормы; положительный HCVAb с титром РНК HCV выше верхней границы нормы).
14. Вакцинация живой вакциной в течение 30 дней до первой дозы (Цикл 1, День 1). Примечание: Допускается получение инъекционной инактивированной вирусной вакцины против сезонного гриппа в течение 30 дней до первой дозы, но не допускается получение живой аттенуированной гриппозной вакцины, вводимой интраназально.
15. Беременные или кормящие женщины.
16. Наличие любых тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, таких как:

1. Значительные и сильно симптоматические неконтролируемые нарушения ритма, проводимости или морфологии на электрокардиограмме покоя, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада II степени или выше, желудочковая аритмия или фибрилляция предсердий.
2. Нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность II класса или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
3. Любой артериальный тромбоз, эмболия или ишемия (например, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, цереброваскулярное событие или транзиторная ишемическая атака) в течение 6 месяцев до включения в лечение.
4. Плохой контроль артериального давления (систолическое давление > 140 мм рт. ст., диастолическое давление > 90 мм рт. ст.).
5. Анамнез неинфекционной пневмонии, потребовавшей лечения глюкокортикоидами, в течение 1 года до первой дозы, или текущее наличие клинически активного интерстициального заболевания легких.
6. Активный туберкулез легких.
7. Наличие активной или неконтролируемой инфекции, требующей системного лечения.
8. Наличие клинически активного дивертикулита, абсцесса брюшной полости или желудочно-кишечной непроходимости.
9. Заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированное заболевание печени, острый или хронический активный гепатит.
10. Плохо контролируемый диабет (глюкоза натощак (ГН) > 10 ммоль/л).
11. Общий анализ мочи показывает белок ≥ ++ и подтвержденное суточное количество белка в моче > 1,0 г.
12. Пациенты с психическими расстройствами, не способные к сотрудничеству в лечении. 17. Анамнез, данные о заболевании, лечении или аномальные значения лабораторных тестов, которые могут повлиять на результаты исследования или препятствовать участию субъекта в исследовании на всем его протяжении, или другие ситуации, которые, по мнению исследователя, делают включение неподходящим. Исследователь считает, что существуют другие потенциальные риски, делающие субъекта непригодным для данного исследования.