Radioterapia neoadiuvante a breve ciclo seguita da una combinazione di Disitamab Vedotin, Sintilimab e Capecitabina nel cancro rettale localmente avanzato con espressione di HER2

Criteri di inclusione:

1. I soggetti partecipano volontariamente a questo studio, sono in grado di firmare il modulo di consenso informato e dimostrano una buona aderenza.
2. I soggetti hanno un'età compresa tra 18 e 75 anni (al momento della firma del modulo di consenso informato), indipendentemente dal genere.
3. I soggetti sono diagnosticati con cancro del retto localmente avanzato mediante istologia e/o citologia, con il margine inferiore del tumore ≤10 cm dalla linea dentata.
   Secondo l'8a edizione dei criteri AJCC, la malattia è diagnosticata come localmente avanzata.
   Basandosi su ecografia endoscopica o scansioni TC/RMN con contrasto (combinato con esplorazione laparoscopica diagnostica se necessario), lo stadio cTNM è T3 - 4N+, e i soggetti accettano di sottoporsi a escissione totale del mesoretto.
4. Il tumore è ≤5 cm dalla linea dentata e il soggetto ha necessità di preservazione anale, o la RMN pelvica mostra caratteristiche di alto rischio (soddisfacendo una delle seguenti condizioni):

1) Stadio CT cT4a o cT4b 2) Invasione vascolare extramurale (EMVI+) 3) Stadio dei linfonodi clinici (CN) cN2, coinvolgente la fascia mesenterica 4) Linfonodi laterali positivi 5. I soggetti non hanno precedentemente ricevuto trattamento sistemico per la malattia attuale, inclusa radioterapia antitumorale, chemioterapia, immunoterapia, ecc.

6. I risultati IHC confermano l'espressione di HER2 (definita come IHC 1+, 2+, 3+). 7. Il punteggio ECOG è 0 - 1. 8. Il tempo di sopravvivenza stimato è ≥6 mesi.
9.
Le funzioni degli organi principali sono buone, soddisfacendo i seguenti criteri: 10.
Nell'esame emocromocitometrico (senza trasfusione di sangue e senza uso di fattori stimolanti l'emopoiesi per correggere lo stato entro 14 giorni): Emoglobina (Hb) ≥90 g/L; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Piastrine (PLT) ≥80×10⁹/L.

11.
Nell'esame biochimico: Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5×ULN;
Bilirubina sierica totale (TBIL) ≤1,5×ULN; Creatinina sierica (Cr) ≤1,5×ULN, o clearance della creatinina ≥60 mL/min.

12. In termini di funzione coagulativa: Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT), rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di protrombina (PT) ≤1,5×ULN.

13.
Secondo valutazione ecografica Doppler: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%.

14.
Il medico determina clinicamente che il soggetto ha una sufficiente funzione d'organo.

15. I soggetti in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi appropriati durante lo studio e entro 120 giorni dalla fine dello studio.
Il test di gravidanza sierico deve essere negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio, e i soggetti non devono essere in allattamento.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di una malattia maligna diversa dal cancro colorettale entro 5 anni prima della prima dose (esclusi carcinoma basocellulare della pelle trattato radicalmente, carcinoma squamoso della pelle e/o carcinoma in situ asportato radicalmente).
2. Lesioni tumorali con tendenza al sanguinamento (ad esempio, presenza di una lesione tumorale ulcerata attiva con test del sangue occulto fecale positivo, storia di ematemesi o melena entro 2 mesi prima della firma del consenso informato, giudicato dallo sperimentatore a rischio di sanguinamento gastrointestinale maggiore, ecc.) o aver ricevuto trasfusione di sangue entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco dello studio.
3. Incapacità di assumere farmaci per via orale.
4. Partecipazione attuale a un trattamento di ricerca clinica interventistica, o aver ricevuto altri farmaci sperimentali o utilizzato dispositivi sperimentali per il trattamento entro 4 settimane prima della prima dose.
5. Precedente esposizione alle seguenti terapie: farmaci anti-HER2, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, o farmaci mirati a un altro recettore delle cellule T stimolatorio o co-inibitorio (inclusi ma non limitati a CTLA-4, OX-40, CD137, ecc.).
6. Trattamento sistemico con medicine cinesi brevettate con indicazioni antitumorali o farmaci con effetti immunomodulatori (inclusi timosina, interferone, interleuchina, eccetto per uso locale per controllare versamento pleurico) entro 2 settimane prima della prima dose.
7. Occorrenza di una malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico (ad esempio, uso di farmaci modificanti la malattia, glucocorticoidi, o immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose.
   Terapie sostitutive (ad esempio, tiroxina, insulina, o glucocorticoidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non sono considerate trattamento sistemico.
8. Ricevere trattamento sistemico con glucocorticoidi (esclusi spray nasali, inalati, o altri glucocorticoidi locali) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose dello studio.
   Nota: È consentito l'uso di dosi fisiologiche di glucocorticoidi (≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente).
9. Trapianto allogenico di organi noto (escluso trapianto di cornea) o trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
10. Allergia nota ai farmaci utilizzati in questo studio.
11. Neuropatia periferica di grado 2 o superiore.
12. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (cioè, anticorpi HIV 1/2 positivi).
13. Soggetti con epatite B o epatite C attiva (HBsAg positivo con titolo di DNA di HBV sopra il limite superiore del normale; HCVAb positivo con titolo di RNA di HCV sopra il limite superiore del normale).
14. Vaccinazione con vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose (Ciclo 1, Giorno 1).
    Nota: È consentito ricevere un vaccino inattivato per virus iniettabile contro l'influenza stagionale entro 30 giorni prima della prima dose, ma non è consentito ricevere un vaccino influenzale vivo attenuato somministrato per via intranasale.
15. Donne in gravidanza o in allattamento.
16. Presenza di qualsiasi malattia sistemica grave o incontrollabile, come:

1. Anomalie significative e gravemente sintomatiche e incontrollabili del ritmo, conduzione o morfologia su un elettrocardiogramma a riposo, come blocco di branca sinistra completo, blocco cardiaco di conduzione di grado II o superiore, aritmia ventricolare, o fibrillazione atriale.
2. Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca cronica di classe 2 o superiore della New York Heart Association (NYHA).
3. Qualsiasi trombosi arteriosa, embolia, o ischemia (come infarto miocardico, angina instabile, ictus cerebrale, o attacco ischemico transitorio) entro 6 mesi prima dell'arruolamento per il trattamento.
4. Controllo della pressione sanguigna scarso (pressione sistolica > 140 mmHg, pressione diastolica > 90 mmHg).
5. Storia di polmonite non infettiva che richiede trattamento con glucocorticoidi entro 1 anno prima della prima dose, o presenza attuale di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
6. Tubercolosi polmonare attiva.
7. Presenza di un'infezione attiva o incontrollata che richiede trattamento sistemico.
8. Presenza di diverticolite clinicamente attiva, ascesso addominale, o ostruzione gastrointestinale.
9. Malattie epatiche come cirrosi, malattia epatica scompensata, epatite attiva acuta o cronica.
10. Diabete mal controllato (glicemia a digiuno (FBG) > 10 mmol/L).
11. Esame delle urine che indica proteine urinarie ≥ ++ e conferma quantificazione delle proteine urinarie nelle 24 ore > 1,0 g.
12. Pazienti con disturbi mentali che non sono in grado di cooperare con il trattamento.
    17.
    Storia, evidenza di malattia, trattamento, o valori anormali di test di laboratorio che possono interferire con i risultati del test o impedire al soggetto di partecipare allo studio per tutta la durata, o altre situazioni considerate dallo sperimentatore come non idonee per l'arruolamento.
    Lo sperimentatore ritiene che ci siano altri rischi potenziali che rendono il soggetto non idoneo per questo studio.