Nádjuvantní krátkodobá radioterapie následovaná kombinací disitamab vedotinu, sintilimabu a kapecitabinu u lokálně pokročilého HER2-pozitivního karcinomu rekta

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty se do této studie zapojují dobrovolně, jsou schopny podepsat informovaný souhlas a prokazují dobrou spolupráci.
2. Subjekty jsou ve věku 18 až 75 let (v době podpisu informovaného souhlasu), bez ohledu na pohlaví.
3. Subjekty mají histologicky a/nebo cytologicky diagnostikován lokálně pokročilý karcinom rekta, s dolním okrajem tumoru ≤10 cm od análního okraje. Podle 8. vydání kritérií AJCC je onemocnění diagnostikováno jako lokálně pokročilé. Na základě endoskopického ultrazvuku nebo kontrastní CT/MRI (v kombinaci s diagnostickou laparoskopickou explorací, pokud je to nutné) je cTNM stadium T3-4N+ a subjekty souhlasí s podstoupením totální mezorektální exstirpace.
4. Tumor je ≤5 cm od análního okraje a subjekt má potřebu zachování anální funkce, nebo pánevní MRI vykazuje znaky vysokého rizika (splňuje jednu z následujících podmínek):

1) CT stadium cT4a nebo cT4b 2) Extramurální vaskulární invaze (EMVI+) 3) Klinické stadium lymfatických uzlin (CN) cN2, zahrnující mezenterickou fascii 4) Pozitivní laterální lymfatické uzliny 5. Subjekty dříve nepodstoupily systematickou léčbu současného onemocnění, včetně protinádorové radioterapie, chemoterapie, imunoterapie atd.

6. IHC výsledky potvrzují expresi HER2 (definováno jako IHC 1+, 2+, 3+). 7. ECOG skóre je 0-1. 8. Odhadovaná doba přežití je ≥6 měsíců. 9. Funkce hlavních orgánů jsou dobré, splňující následující kritéria: 10. V krevním obrazu (bez krevní transfuze a bez použití hematopoetických stimulačních faktorů k úpravě stavu do 14 dnů): Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L; Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Trombocyty (PLT) ≥80×10⁹/L.

11. V biochemickém vyšetření: Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5×ULN; Celkový sérový bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN; Sérový kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN, nebo clearance kreatininu ≥60 mL/min.

12. V oblasti koagulační funkce: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a protrombinový čas (PT) ≤1,5×ULN.

13. Podle Dopplerovského ultrazvukového hodnocení: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50%.

14. Lékař klinicky určí, že subjekt má dostatečnou funkci orgánů.

15. Subjekty s reprodukčním potenciálem musí během studie a do 120 dnů po ukončení studie používat vhodné antikoncepční metody. Těhotenský test ze séra musí být negativní do 7 dnů před zařazením do studie a subjekty nesmí být laktující.

Kritéria pro vyloučení:

1. Diagnóza maligního onemocnění jiného než kolorektální karcinom v průběhu 5 let před první dávkou (s výjimkou radikálně léčeného bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo radikálně resekovaného karcinomu in situ).
2. Tumorové léze se sklonem ke krvácení (např. přítomnost aktivní ulcerované tumorové léze s pozitivním testem na okultní krvácení, anamnéza hematemezy nebo meleny do 2 měsíců před podpisem informovaného souhlasu, posouzené vyšetřovatelem jako riziko závažného gastrointestinálního krvácení atd.) nebo podstoupení krevní transfuze do 4 týdnů před podáním studijního léku.
3. Neschopnost užívat perorální léky.
4. Aktivní účast na intervenčním klinickém výzkumném léčebném režimu, nebo podstoupení jiných výzkumných léků nebo použití výzkumných zařízení k léčbě do 4 týdnů před první dávkou.
5. Předchozí expozice následujícím terapiím: anti-HER2, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 lékům, nebo lékům cíleným na jiný stimulační nebo ko-inhibiční T-buněčný receptor (včetně, ale nejen, CTLA-4, OX-40, CD137 atd.).
6. Systémová léčba čínskými patentními léky s protinádorovými indikacemi nebo léky s imunomodulačními účinky (včetně thymosinu, interferonu, interleukinu, s výjimkou lokálního použití ke kontrole pleurálního výpotku) do 2 týdnů před první dávkou.
7. Výskyt aktivního autoimunitního onemocnění vyžadujícího systémovou léčbu (např. užívání chorobu modifikujících léků, glukokortikoidů nebo imunosupresiv) do 2 let před první dávkou. Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologické glukokortikoidy pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) nejsou považovány za systémovou léčbu.
8. Podstoupení systémové glukokortikoidní léčby (s výjimkou nosního spreje, inhalačních nebo jiných lokálních glukokortikoidů) nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou studie. Poznámka: Povoleno je užívání fyziologických dávek glukokortikoidů (≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu).
9. Známá alogenní transplantace orgánu (s výjimkou transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
10. Známá alergie na léky používané v této studii.
11. Periferní neuropatie stupně 2 nebo vyššího.
12. Známá anamnéza infekce lidským virem imunodeficience (HIV) (tj. pozitivní protilátky HIV 1/2).
13. Subjekty s aktivní hepatitidou B nebo hepatitidou C (pozitivní HBsAg s titrem HBV DNA nad horní hranicí normy; pozitivní HCVAb s titrem HCV RNA nad horní hranicí normy).
14. Očkování živou vakcínou do 30 dnů před první dávkou (cyklus 1, den 1). Poznámka: Povoleno je podání injekční inaktivované virové vakcíny proti sezónní chřipce do 30 dnů před první dávkou, ale ne podání živé atenuované chřipkové vakcíny aplikované intranazálně.
15. Těhotné nebo laktující ženy.
16. Přítomnost jakéhokoli závažného nebo nekontrolovatelného systémového onemocnění, jako jsou:

1. Významné a výrazně symptomatické a nekontrolovatelné abnormality rytmu, vedení nebo morfologie na klidovém elektrokardiogramu, jako je kompletní blokáda levého raménka, srdeční blokáda II. stupně nebo vyšší, komorová arytmie nebo fibrilace síní.
2. Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, chronické srdeční selhání Newyorské srdeční asociace (NYHA) třídy 2 nebo vyšší.
3. Jakákoli arteriální trombóza, embolie nebo ischemie (jako je infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda nebo přechodný ischemický atak) do 6 měsíců před zařazením do léčby.
4. Špatně kontrolovaný krevní tlak (systolický tlak >140 mmHg, diastolický tlak >90 mmHg).
5. Anamnéza neinfekční pneumonie vyžadující léčbu glukokortikoidy do 1 roku před první dávkou, nebo současná přítomnost klinicky aktivního intersticiálního plicního onemocnění.
6. Aktivní tuberkulóza.
7. Přítomnost aktivní nebo nekontrolované infekce vyžadující systémovou léčbu.
8. Přítomnost klinicky aktivní divertikulitidy, abdominálního abscesu nebo gastrointestinální obstrukce.
9. Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované jaterní onemocnění, akutní nebo chronická aktivní hepatitida.
10. Špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno (FBG) >10 mmol/L).
11. Močový nález ukazující proteinurii ≥++ a potvrzené 24hodinové kvantifikace močového proteinu >1,0 g.
12. Pacienti s duševními poruchami, kteří nejsou schopni spolupracovat s léčbou. 17. Anamnéza, důkazy onemocnění, léčby nebo abnormálních laboratorních testů, které mohou interferovat s výsledky testů nebo zabránit subjektu v účasti na studii po celou dobu, nebo jiné situace, které vyšetřovatel považuje za nevhodné pro zařazení. Vyšetřovatel se domnívá, že existují další potenciální rizika, která činí subjekt nevhodným pro tuto studii.