Étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité des comprimés HSK44459 chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique

Critères d'inclusion :

1. Âge ≥40 ans, quel que soit le sexe ;
2. Diagnostic de FPI confirmé avant ou pendant le dépistage selon les directives ATS/ERS/JRS/ALAT 2022 (Annexe 1) ;

3. Les patients doivent répondre à l'un des critères suivants :

   1. Aucun traitement par nintedanib ou pirfénidone pendant au moins 8 semaines avant le dépistage (par exemple, naïfs de traitement ou thérapie interrompue), sans projet d'initier ou de reprendre un traitement antifibrotique ;
   2. Sous un régime stable de nintedanib ou pirfénidone pendant au moins 12 semaines avant le dépistage, sans thérapie combinée avec les deux médicaments. [Un traitement stable est défini comme le maintien d'une posologie constante avec des événements indésirables spécifiques au médicament tolérables] ;
4. Pourcentage de capacité vitale forcée prédite (CVFpp) ≥45 % au dépistage ;
5. Pourcentage de capacité de diffusion du monoxyde de carbone prédite (DLCOpp) ≥25 % et <90 % au dépistage [*ajusté à l'hémoglobine (Hb)] ;
6. Disposition à participer et à signer volontairement le formulaire de consentement éclairé.

Critères d'exclusion :

1. Obstruction significative des voies respiratoires cliniquement significative pendant le dépistage [volume expiratoire maximal en 1 seconde/capacité vitale forcée (VEMS/CVF) avant bronchodilatateur <0,7] ;
2. Autres anomalies pulmonaires cliniquement significatives selon l'appréciation de l'investigateur (exceptions : affections ne nécessitant aucun traitement pendant l'essai, par exemple, nodules pulmonaires asymptomatiques, emphysème) ;
3. Exacerbation aiguë de la FPI dans les 3 mois avant le dépistage et/ou pendant le dépistage ;
4. Traitement par immunomodulateurs (à l'exclusion des corticostéroïdes oraux) pour des affections respiratoires, ou prednisone >15 mg/jour (ou équivalent) ;
5. Antécédents de vascularite ;
6. Tout comportement suicidaire dans les 2 ans avant le dépistage (tentative réelle, tentative interrompue, tentative avortée ou actes/comportements préparatoires) ;
7. Idéation suicidaire de type 4 ou 5 selon l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) dans les 3 mois avant/pendant le dépistage (pensées suicidaires actives avec méthode/intention mais sans plan, ou avec méthode/intention/plan) ;
8. Infection respiratoire nécessitant des antibiotiques ou autres infections nécessitant un traitement dans les 4 semaines avant/pendant le dépistage ;
9. Chirurgie majeure dans les 3 mois avant le dépistage ou prévue pendant l'étude (évaluée par l'investigateur ; inscription à une transplantation pulmonaire exclue) ;
10. Malignité dans les 5 ans avant le dépistage (sauf carcinome basocellulaire traité, carcinome épidermoïde in situ ou carcinome du col utérin in situ) ;
11. Pression artérielle ≥160/100 mmHg au dépistage ;
12. Maladie cardiovasculaire/cérébrovasculaire instable/aggravée dans les 6 mois avant le dépistage (par exemple, angine instable, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, événements thromboemboliques incluant AVC/AIT) ;
13. Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) >2,5×ULN ou bilirubine totale >1,5×ULN au dépistage ;
14. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≤30 mL/min/1,73 m² au dépistage ;
15. Chirurgie/maladie gastro-intestinale affectant la pharmacocinétique (PK) (sauf appendicectomie/réparation de hernie) ;
16. Hépatite B active [Ag HBs-positif avec ADN-VHB supérieur à l'ULN], anticorps anti-hépatite C positif, syphilis (anti-TP-positif avec TRUST supérieur à l'ULN) ou infection par le VIH (anti-VIH positif) au dépistage ;
17. Maladie hépatique traitée actuelle avec atteinte Child-Pugh A/B/C au dépistage ;
18. Abus de substances, usage de drogues ou consommation excessive d'alcool (>2 unités/jour ; 1 unité = 360 mL de bière [5 %], 45 mL d'alcool fort [40 %] ou 150 mL de vin) dans les 3 mois avant le dépistage ;
19. Usage de produits du tabac/nicotine dans les 3 mois avant le dépistage ou refus de s'abstenir pendant l'étude ;
20. Utilisation antérieure de HSK44459 ou traitement par inhibiteur de PDE1/3/4/10/PDE non sélectif (à l'exclusion de HSK44459, par exemple, aprémilast, roflumilast, ibudilast) dans les 8 semaines avant le dépistage ;
21. Utilisation d'inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours ou 5 demi-vies (la plus longue) avant la première dose, ou besoin anticipé pendant l'étude ;
22. Antécédents d'allergie médicamenteuse sévère ou d'hypersensibilité au produit à l'étude/aux excipients ;
23. Participation à d'autres essais cliniques (recevant un médicament à l'étude/placebo) dans le mois avant le dépistage ;
24. Grossesse/allaitement ; participants en âge de procréer refusant d'utiliser une contraception pendant et jusqu'à 3 mois après l'étude (y compris les participants masculins) ;
25. Tout autre facteur déterminé par l'investigateur rendant la participation inappropriée.