Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III pro vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti tablet HSK44459 u pacientů s idiopatickou plicní fibrózou

Kritéria zařazení:

1. Věk ≥40 let bez ohledu na pohlaví;
2. Diagnóza IPF potvrzená před nebo během screeningu podle doporučení ATS/ERS/JRS/ALAT z roku 2022 (Příloha 1);

3. Pacienti musí splňovat jedno z následujících kritérií:

   1. Bez léčby nintedanibem nebo pirfenidonem alespoň 8 týdnů před screeningem (např. léčba-naivní nebo ukončená léčba), bez plánů zahájit nebo obnovit antifibrotickou léčbu;
   2. Na stabilním režimu nintedanibu nebo pirfenidonu alespoň 12 týdnů před screeningem, bez kombinované léčby oběma léky. [Stabilní léčba je definována jako udržování konstantní dávky s tolerovatelnými lékově specifickými nežádoucími účinky];
4. Procentuálně predikovaná vitální kapacita (FVCpp) ≥45 % při screeningu;
5. Procentuálně predikovaná difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCOpp) ≥25 % a <90 % při screeningu [*upraveno podle hemoglobinu (Hb)];
6. Ochota účastnit se a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

1. Klinicky významná obstrukce dýchacích cest během screeningu [vynucený výdechový objem za 1 sekundu/vynucená vitální kapacita (FEV1/FVC) před bronchodilatátorem <0,7];
2. Jiné klinicky významné plicní abnormality podle posouzení vyšetřovatele (výjimky: stavy nevyžadující léčbu během studie, např. asymptomatické plicní uzly, emfyzém);
3. Akutní exacerbace IPF do 3 měsíců před screeningem a/nebo během screeningu;
4. Příjem imunomodulátorů (kromě perorálních kortikosteroidů) pro respirační stavy nebo prednison >15 mg/den (nebo ekvivalent);
5. Anamnéza vaskulitidy;
6. Jakékoli sebevražedné chování do 2 let před screeningem (skutečný pokus, přerušený pokus, zrušený pokus nebo přípravné činy/chování);
7. Sebevražedné myšlenky typu 4 nebo 5 podle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) do 3 měsíců před/během screeningu (aktivní sebevražedné myšlenky s metodou/záměrem, ale bez plánu, nebo s metodou/záměrem/plánem);
8. Respirační infekce vyžadující antibiotika nebo jiné infekce vyžadující léčbu do 4 týdnů před/během screeningu;
9. Velký chirurgický zákrok do 3 měsíců před screeningem nebo plánovaný během studie (posouzeno vyšetřovatelem; zařazení na transplantaci plic je vyloučeno);
10. Malignita do 5 let před screeningem (kromě léčeného bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu in situ nebo cervikálního karcinomu in situ);
11. Krevní tlak ≥160/100 mmHg při screeningu;
12. Nestabilní/zhoršující se kardiovaskulární/cerebrovaskulární onemocnění do 6 měsíců před screeningem (např. nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání, tromboembolické příhody včetně cévní mozkové příhody/TIA);
13. Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) >2,5×ULN nebo celkový bilirubin >1,5×ULN při screeningu;
14. Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) ≤30 ml/min/1,73 m² při screeningu;
15. Gastrointestinální chirurgický zákrok/onemocnění ovlivňující farmakokinetiku (PK) (kromě apendektomie/hernioplastiky);
16. Aktivní hepatitida B [HBsAg-pozitivní s HBV-DNA nad ULN], pozitivní protilátky proti hepatitidě C, syfilis (anti-TP-pozitivní s TRUST nad ULN) nebo infekce HIV (anti-HIV-pozitivní) při screeningu;
17. Aktuálně léčené jaterní onemocnění s postižením Child-Pugh A/B/C při screeningu;
18. Zneužívání látek, užívání drog nebo nadměrný příjem alkoholu (>2 jednotky/den; 1 jednotka = 360 ml piva [5 %], 45 ml lihovin [40 %] nebo 150 ml vína) do 3 měsíců před screeningem;
19. Užívání tabákových/nikotinových výrobků do 3 měsíců před screeningem nebo neochota zdržet se během studie;
20. Předchozí použití HSK44459 nebo léčba inhibitorem PDE1/3/4/10/nespecifickým inhibitorem PDE (kromě HSK44459, např. apremilast, roflumilast, ibudilast) do 8 týdnů před screeningem;
21. Užití silných inhibitorů/induktorů CYP3A4 do 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou nebo předpokládaná potřeba během studie;
22. Anamnéza závažné alergické reakce na léky nebo přecitlivělosti na zkoumaný přípravek/pomocné látky;
23. Účast v jiných klinických studiích (příjem zkoumaného léku/placeba) do 1 měsíce před screeningem;
24. Těhotenství/laktace; účastníci s reprodukčním potenciálem neochotní používat antikoncepci během a po dobu 3 měsíců po studii (včetně mužských účastníků);
25. Jakékoli další faktory stanovené vyšetřovatelem, které činí účast nevhodnou.