Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III per valutare l'efficacia e la sicurezza delle compresse di HSK44459 in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica

Criteri di inclusione:

1. Età ≥40 anni, indipendentemente dal genere;
2. Diagnosi di FPI confermata prima o durante lo screening secondo le linee guida ATS/ERS/JRS/ALAT 2022 (Appendice 1);

3. I pazienti devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

   1. Nessun trattamento con nintedanib o pirfenidone per almeno 8 settimane prima dello screening (ad esempio, naïve al trattamento o terapia interrotta), senza piani di iniziare o riprendere il trattamento antifibrotico;
   2. In regime stabile di nintedanib o pirfenidone per almeno 12 settimane prima dello screening, senza terapia combinata con entrambi i farmaci. [La terapia stabile è definita come il mantenimento di un dosaggio costante con eventi avversi tollerabili specifici del farmaco];
4. Percentuale predetta della capacità vitale forzata (FVCpp) ≥45% allo screening;
5. Percentuale predetta della capacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio (DLCOpp) ≥25% e <90% allo screening [*corretto per emoglobina (Hb)];
6. Disponibilità a partecipare e firmare volontariamente il modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Ostruzione delle vie aeree clinicamente significativa durante lo screening [volume espiratorio forzato in 1 secondo/capacità vitale forzata (FEV1/FVC) pre-broncodilatatore <0,7];
2. Altre anomalie polmonari clinicamente significative secondo il giudizio dello sperimentatore (eccezioni: condizioni che non richiedono trattamento durante lo studio, ad esempio noduli polmonari asintomatici, enfisema);
3. Esacerbazione acuta della FPI entro 3 mesi prima dello screening e/o durante lo screening;
4. Ricezione di immunomodulatori (esclusi corticosteroidi orali) per condizioni respiratorie, o prednisone >15 mg/giorno (o equivalente);
5. Storia di vasculite;
6. Qualsiasi comportamento suicidario entro 2 anni prima dello screening (tentativo effettivo, tentativo interrotto, tentativo abortito o atti/comportamenti preparatori);
7. Ideazione suicidaria di tipo 4 o 5 secondo la Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) entro 3 mesi prima/durante lo screening (pensieri suicidi attivi con metodo/intento ma senza piano, o con metodo/intento/piano);
8. Infezione respiratoria che richiede antibiotici o altre infezioni che richiedono trattamento entro 4 settimane prima/durante lo screening;
9. Chirurgia maggiore entro 3 mesi prima dello screening o pianificata durante lo studio (valutata dallo sperimentatore; escluso l'inserimento in lista per trapianto polmonare);
10. Malignità entro 5 anni prima dello screening (eccetto carcinoma basocellulare trattato, carcinoma squamocellulare in situ o carcinoma cervicale in situ);
11. Pressione sanguigna ≥160/100 mmHg allo screening;
12. Malattia cardiovascolare/cerebrovascolare instabile/peggiorante entro 6 mesi prima dello screening (ad esempio, angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca, eventi tromboembolici inclusi ictus/TIA);
13. Aspartato transaminasi (AST) o alanina transaminasi (ALT) >2,5×ULN o bilirubina totale >1,5×ULN allo screening;
14. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≤30 mL/min/1,73 m² allo screening;
15. Chirurgia/malattia gastrointestinale che influisce sulla farmacocinetica (PK) (eccetto appendicectomia/riparazione di ernia);
16. Epatite B attiva [HBsAg-positivo con HBV-DNA sopra ULN], anticorpi dell'epatite C positivi, sifilide (anti-TP-positivo con TRUST sopra ULN) o infezione da HIV (anti-HIV-positivo) allo screening;
17. Malattia epatica attualmente trattata con compromissione Child-Pugh A/B/C allo screening;
18. Abuso di sostanze, uso di droghe o consumo eccessivo di alcol (>2 unità/giorno; 1 unità=360 mL birra [5%], 45 mL superalcolici [40%] o 150 mL vino) entro 3 mesi prima dello screening;
19. Uso di prodotti a base di tabacco/nicotina entro 3 mesi prima dello screening o indisponibilità ad astenersi durante lo studio;
20. Precedente uso di HSK44459 o trattamento con inibitori PDE1/3/4/10/PDE non selettivi (escluso HSK44459, ad esempio apremilast, roflumilast, ibudilast) entro 8 settimane prima dello screening;
21. Uso di forti inibitori/induttori del CYP3A4 entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo) prima della prima dose, o necessità prevista durante lo studio;
22. Storia di grave allergia farmacologica o ipersensibilità al prodotto sperimentale/eccipienti;
23. Partecipazione ad altri studi clinici (ricezione di farmaco sperimentale/placebo) entro 1 mese prima dello screening;
24. Gravidanza/allattamento; partecipanti in età fertile non disposti a utilizzare contraccezione durante e per 3 mesi dopo lo studio (inclusi i partecipanti maschi);
25. Qualsiasi altro fattore determinato dallo sperimentatore che rende la partecipazione non idonea.