Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd fase III-onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van HSK44459-tabletten bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥40 jaar, ongeacht geslacht;
2. Diagnose IPF bevestigd vóór of tijdens screening volgens de ATS/ERS/JRS/ALAT-richtlijnen van 2022 (Bijlage 1);

3. Patiënten moeten aan één van de volgende criteria voldoen:

   1. Geen behandeling met nintedanib of pirfenidone gedurende minimaal 8 weken vóór screening (bijv. behandeling-naïef of gestopte therapie), zonder plannen om antifibrotische behandeling te starten of te hervatten;
   2. Op een stabiel regime van nintedanib of pirfenidone gedurende minimaal 12 weken vóór screening, zonder combinatietherapie met beide geneesmiddelen. [Stabiele therapie wordt gedefinieerd als het handhaven van een constante dosering met verdraagbare geneesmiddelspecifieke bijwerkingen];
4. Percentage voorspelde geforceerde vitale capaciteit (FVCpp) ≥45% bij screening;
5. Percentage voorspelde diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCOpp) ≥25% en <90% bij screening [*hemoglobine (Hb)-gecorrigeerd];
6. Bereidheid om deel te nemen en vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsformulier te ondertekenen.

Exclusiecriteria:

1. Klinisch significante luchtwegobstructie tijdens screening [pre-bronchodilatator geforceerd expiratoir volume in 1 seconde/geforceerde vitale capaciteit (FEV1/FVC) <0,7];
2. Andere klinisch significante pulmonale afwijkingen volgens oordeel van de onderzoeker (uitzonderingen: aandoeningen die tijdens de studie geen behandeling vereisen, bijv. asymptomatische pulmonale noduli, emfyseem);
3. Acute IPF-exacerbatie binnen 3 maanden vóór screening en/of tijdens screening;
4. Ontvangst van immunomodulatoren (uitgezonderd orale corticosteroïden) voor respiratoire aandoeningen, of prednison >15 mg/dag (of equivalent);
5. Geschiedenis van vasculitis;
6. Enig suïcidaal gedrag binnen 2 jaar vóór screening (daadwerkelijke poging, onderbroken poging, afgebroken poging of voorbereidende handelingen/gedragingen);
7. Type 4 of 5 suïcidale ideatie volgens de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) binnen 3 maanden vóór/tijdens screening (actieve suïcidale gedachten met methode/intentie maar zonder plan, of met methode/intentie/plan);
8. Respiratoire infectie die antibiotica vereist of andere infecties die behandeling vereisen binnen 4 weken vóór/tijdens screening;
9. Grote chirurgie binnen 3 maanden vóór screening of gepland tijdens de studie (onderzoeker-beoordeeld; plaatsing op wachtlijst voor longtransplantatie uitgesloten);
10. Maligniteit binnen 5 jaar vóór screening (behalve behandelde basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom in situ of cervixcarcinoom in situ);
11. Bloeddruk ≥160/100 mmHg bij screening;
12. Instabiele/verslechterende cardiovasculaire/cerebrovasculaire ziekte binnen 6 maanden vóór screening (bijv. instabiele angina, myocardinfarct, hartfalen, trombo-embolische gebeurtenissen inclusief beroerte/TIA);
13. Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) >2,5×ULN of totaal bilirubine >1,5×ULN bij screening;
14. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≤30 ml/min/1,73 m² bij screening;
15. Gastro-intestinale chirurgie/ziekte die farmacokinetiek (PK) beïnvloedt (behalve appendectomie/herniareparatie);
16. Actieve hepatitis B [HBsAg-positief met HBV-DNA boven ULN], hepatitis C-antilichaam-positief, syfilis (anti-TP-positief met TRUST boven ULN) of HIV-infectie (anti-HIV-positief) bij screening;
17. Huidige behandelde leverziekte met Child-Pugh A/B/C-impairment bij screening;
18. Substantie-misbruik, drugsgebruik of overmatige alcoholinname (>2 eenheden/dag; 1 eenheid=360 ml bier [5%], 45 ml sterke drank [40%] of 150 ml wijn) binnen 3 maanden vóór screening;
19. Tabak/nicotineproductgebruik binnen 3 maanden vóór screening of onwil om zich tijdens de studie te onthouden;
20. Eerder HSK44459-gebruik of PDE1/3/4/10/niet-selectieve PDE-remmerbehandeling (uitgezonderd HSK44459, bijv. apremilast, roflumilast, ibudilast) binnen 8 weken vóór screening;
21. Gebruik van sterke CYP3A4-remmers/induceerders binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) vóór eerste dosis, of verwachte behoefte tijdens de studie;
22. Geschiedenis van ernstige geneesmiddelallergie of overgevoeligheid voor onderzoeksproduct/hulpstoffen;
23. Deelname aan andere klinische studies (ontvangst onderzoeksgeneesmiddel/placebo) binnen 1 maand vóór screening;
24. Zwangerschap/lactatie; deelnemers met kinderwenspotentieel die niet bereid zijn anticonceptie te gebruiken tijdens en gedurende 3 maanden na de studie (inclusief mannelijke deelnemers);
25. Enige andere door de onderzoeker bepaalde factoren die deelname ongeschikt maken.