Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von HSK44459-Tabletten bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥40 Jahre, unabhängig vom Geschlecht;
2. Diagnose von IPF, bestätigt vor oder während des Screenings gemäß den Leitlinien ATS/ERS/JRS/ALAT 2022 (Anhang 1);

3. Patienten müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Keine Behandlung mit Nintedanib oder Pirfenidon für mindestens 8 Wochen vor dem Screening (z. B. unbehandelt oder Therapie abgebrochen), ohne Pläne zur Einleitung oder Wiederaufnahme einer antifibrotischen Behandlung;
   2. Stabile Therapie mit Nintedanib oder Pirfenidon für mindestens 12 Wochen vor dem Screening, ohne Kombinationstherapie mit beiden Medikamenten. [Stabile Therapie ist definiert als Beibehaltung einer konstanten Dosierung mit tolerierbaren arzneimittelspezifischen Nebenwirkungen];
4. Prozentuale vorhergesagte forcierte Vitalkapazität (FVCpp) ≥45 % beim Screening;
5. Prozentuale vorhergesagte Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCOpp) ≥25 % und <90 % beim Screening [*hämoglobin (Hb)-adjustiert];
6. Bereitschaft zur Teilnahme und freiwillige Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Klinisch signifikante Atemwegsobstruktion während des Screenings [präbronchodilatatorisches forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde/forcierte Vitalkapazität (FEV1/FVC) <0,7];
2. Andere klinisch signifikante pulmonale Auffälligkeiten nach Ermessen des Prüfers (Ausnahmen: Zustände, die während der Studie keine Behandlung erfordern, z. B. asymptomatische Lungenknötchen, Emphysem);
3. Akute IPF-Exazerbation innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening und/oder während des Screenings;
4. Einnahme von Immunmodulatoren (ausgenommen orale Kortikosteroide) für Atemwegserkrankungen oder Prednison >15 mg/Tag (oder Äquivalent);
5. Anamnese von Vaskulitis;
6. Suizidales Verhalten innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening (tatsächlicher Versuch, unterbrochener Versuch, abgebrochener Versuch oder vorbereitende Handlungen/Verhaltensweisen);
7. Typ-4- oder Typ-5-Suizidgedanken gemäß Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) innerhalb von 3 Monaten vor/während des Screenings (aktive Suizidgedanken mit Methode/Absicht, aber ohne Plan, oder mit Methode/Absicht/Plan);
8. Atemwegsinfektion, die Antibiotika erfordert, oder andere Infektionen, die eine Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor/während des Screenings erfordern;
9. Größere Operation innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder geplant während der Studie (vom Prüfer bewertet; Lungentransplantationsliste ausgenommen);
10. Malignom innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening (außer behandelter Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom in situ oder Zervixkarzinom in situ);
11. Blutdruck ≥160/100 mmHg beim Screening;
12. Instabile/verschlechternde kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkrankung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening (z. B. instabile Angina, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, thromboembolische Ereignisse einschließlich Schlaganfall/TIA);
13. Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) >2,5×ULN oder Gesamtbilirubin >1,5×ULN beim Screening;
14. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≤30 ml/min/1,73 m² beim Screening;
15. Gastrointestinale Operation/Erkrankung, die die Pharmakokinetik (PK) beeinflusst (außer Appendektomie/Hernienreparatur);
16. Aktive Hepatitis B [HBsAg-positiv mit HBV-DNA über ULN], Hepatitis-C-Antikörper-positiv, Syphilis (anti-TP-positiv mit TRUST über ULN) oder HIV-Infektion (anti-HIV-positiv) beim Screening;
17. Aktuell behandelte Lebererkrankung mit Child-Pugh-A/B/C-Einschränkung beim Screening;
18. Substanzmissbrauch, Drogenkonsum oder übermäßiger Alkoholkonsum (>2 Einheiten/Tag; 1 Einheit = 360 ml Bier [5 %], 45 ml Spirituosen [40 %] oder 150 ml Wein) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening;
19. Tabak-/Nikotinproduktkonsum innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder Unwilligkeit, während der Studie darauf zu verzichten;
20. Frühere HSK44459-Anwendung oder PDE1/3/4/10/nicht-selektive PDE-Inhibitor-Behandlung (außer HSK44459, z. B. Apremilast, Roflumilast, Ibudilast) innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening;
21. Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren/Induktoren innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis oder erwarteter Bedarf während der Studie;
22. Anamnese schwerer Arzneimittelallergie oder Überempfindlichkeit gegen Prüfpräparat/Hilfsstoffe;
23. Teilnahme an anderen klinischen Studien (Erhalt von Prüfmedikament/Placebo) innerhalb von 1 Monat vor dem Screening;
24. Schwangerschaft/Stillzeit; Teilnehmer mit Kinderwunschpotential, die während und für 3 Monate nach der Studie keine Verhütung anwenden möchten (einschließlich männlicher Teilnehmer);
25. Alle anderen vom Prüfer bestimmten Faktoren, die eine Teilnahme ungeeignet machen.