Irradiation totale de la moelle osseuse par protons pour la transplantation allogénique dans les LAM/SMD à haut risque (UHKT-PTC-TMI-1)

La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-HSCT) reste un traitement potentiellement curatif pour les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) et de syndrome myélodysplasique (SMD). Cependant, les résultats chez les patients atteints de maladie à haut risque, en rechute ou réfractaire restent médiocres, en grande partie en raison d'une incidence élevée de rechute post-greffe et de toxicité liée au traitement. Les tentatives d'intensification des schémas de conditionnement standard, y compris l'escalade des doses d'irradiation corporelle totale (ICT), ont été associées à une augmentation de la mortalité sans rechute (MSR), limitant leur applicabilité clinique.

L'irradiation totale de la moelle osseuse (ITMO) est une forme avancée de radiothérapie ciblée qui irradie sélectivement la moelle osseuse tout en réduisant l'exposition aux radiations des organes environnants à risque. En utilisant des techniques de planification par modulation d'intensité, l'ITMO permet une meilleure conformité de dose par rapport à l'ICT conventionnelle. L'ITMO basée sur les protons peut encore améliorer l'épargne des organes en raison de la distribution physique favorable des doses de protons, réduisant potentiellement à la fois les toxicités aiguës et tardives tout en maintenant ou en augmentant l'efficacité antileucémique.

Cette étude est un essai pilote de phase I/II ouvert, monocentrique et non randomisé conçu pour évaluer l'ITMO basée sur les protons comme partie du schéma de conditionnement avant l'allo-HSCT chez les patients adultes atteints de LAM ou de SMD à haut risque. Les patients éligibles incluent ceux atteints de LAM en rechute ou réfractaire, de LAM à haut risque en rémission complète définie par des caractéristiques génétiques ou moléculaires défavorables ou une maladie résiduelle mesurable, et les patients atteints de SMD à haut risque ou très haut risque selon les critères IPSS-M. Tous les patients doivent être considérés comme éligibles à l'allo-HSCT selon les standards institutionnels.

Les participants recevront l'un des deux schémas de conditionnement sélectionnés selon l'âge, l'état général et les comorbidités : un schéma myéloablatif composé de fludarabine, busulfan et cyclophosphamide post-greffe, ou un schéma d'intensité réduite composé de fludarabine, melphalan et cyclophosphamide post-greffe. Dans les deux schémas, l'ITMO par protons sera administrée à une dose totale de 12 Gy (équivalent cobalt gray) délivrée en trois fractions quotidiennes de 4 Gy avant la greffe. Dans les cas sélectionnés avec maladie extramédullaire ou atteinte du système nerveux central, une irradiation supplémentaire spécifique au site peut être incorporée selon les règles définies par le protocole.

Tous les patients subiront une allo-HSCT standard au jour 0 après l'achèvement du conditionnement. La prophylaxie de la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) sera administrée selon la pratique institutionnelle, en utilisant de préférence le cyclophosphamide post-greffe, avec l'immunoglobuline anti-thymocyte autorisée chez les patients à risque accru de cardiotoxicité. Les soins de support, la prophylaxie des infections et la gestion des complications liées à la greffe suivront les lignes directrices institutionnelles établies.

Les patients seront étroitement surveillés pendant l'hospitalisation et suivis ensuite en ambulatoire. Les évaluations de sécurité incluront l'enregistrement systématique des événements indésirables et des événements indésirables graves classés selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0. La mortalité sans rechute sera évaluée avec la rechute traitée comme un risque concurrent. La GvHD aiguë et chronique sera évaluée en utilisant les critères internationaux établis. Les visites de suivi sont programmées jusqu'au jour 100 et aux mois 6, 12 et 24 après la greffe, avec des évaluations de la prise de greffe, de la fonction des organes, de l'état de la maladie, de la survie et de la qualité de vie.

L'objectif principal de l'étude est d'évaluer la sécurité et la tolérance de l'ITMO basée sur les protons ajoutée au conditionnement standard, mesurées par la mortalité sans rechute et la toxicité liée au traitement dans les 100 premiers jours après la greffe. Les objectifs secondaires incluent l'évaluation de la cinétique de prise de greffe et de l'échec de greffe, l'incidence cumulative de rechute, la survie globale, la survie sans rechute, la survie sans GvHD/rechute, l'incidence de GvHD aiguë et chronique, et la qualité de vie rapportée par les patients.

Étant donné la nature pilote de l'étude et la taille d'échantillon limitée, les résultats seront analysés de manière descriptive. Lorsque cela est approprié, les résultats seront comparés à une cohorte historique appariée de patients traités dans la même institution en utilisant l'appariement par score de propension et la méthodologie bayésienne de puissance a priori. Les résultats de cette étude visent à informer sur la faisabilité, la sécurité et le développement futur de l'ITMO basée sur les protons comme stratégie de conditionnement pour la LAM et le SMD à haut risque.