Protonová celková ozáření kostní dřeně pro alogenní transplantaci u vysoce rizikových AML/MDS (UHKT-PTC-TMI-1)

Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT) zůstává potenciálně léčebnou metodou pro pacienty s akutní myeloidní leukémií (AML) a myelodysplastickým syndromem (MDS). Výsledky u pacientů s vysokorizikovým, relabovaným nebo refrakterním onemocněním však zůstávají špatné, a to především kvůli vysoké incidenci posttransplantačního relapsu a toxicity spojené s léčbou. Pokusy o zesílení standardních kondičních režimů, včetně eskalace dávek celotělového ozáření (TBI), byly spojeny se zvýšenou mortalitou bez relapsu (NRM), což omezuje jejich klinickou použitelnost.

Celkové ozáření kostní dřeně (TMI) je pokročilou formou cílené radioterapie, která selektivně ozařuje kostní dřeň a zároveň snižuje ozáření okolních rizikových orgánů. Použitím technik intenzitou modulovaného plánování umožňuje TMI ve srovnání s konvenčním TBI lepší konformitu dávky. Protonové TMI může dále zlepšit ochranu orgánů díky příznivému fyzikálnímu rozložení dávky protonů, potenciálně snižující akutní i pozdní toxicity při zachování nebo zvýšení antileukemické účinnosti.

Tato studie je otevřená, jednocentrická, nerandomizovaná pilotní studie fáze I/II, navržená k vyhodnocení protonového TMI jako součásti kondičního režimu před allo-HSCT u dospělých pacientů s vysokorizikovou AML nebo MDS. Způsobilí pacienti zahrnují ty s relabovanou nebo refrakterní AML, vysokorizikovou AML v úplné remisi definovanou nepříznivými genetickými nebo molekulárními rysy nebo měřitelným reziduálním onemocněním, a pacienty s vysokorizikovým nebo velmi vysokorizikovým MDS podle kritérií IPSS-M. Všichni pacienti musí být považováni za způsobilé pro allo-HSCT na základě institucionálních standardů.

Účastníci obdrží jeden ze dvou kondičních režimů vybraných podle věku, výkonnostního stavu a komorbidit: myeloablativní režim sestávající z fludarabinu, busulfanu a posttransplantačního cyklofosfamidu, nebo režim s redukovanou intenzitou sestávající z fludarabinu, melfalanu a posttransplantačního cyklofosfamidu. V obou režimech bude protonové TMI podáváno v celkové dávce 12 Gy (ekvivalent kobaltu šedé) aplikované ve třech denních frakcích po 4 Gy před transplantací. Ve vybraných případech s extramedulárním onemocněním nebo postižením centrálního nervového systému může být podle protokolem definovaných pravidel zahrnuto další místně specifické ozáření.

Všichni pacienti podstoupí standardní allo-HSCT v den 0 po dokončení kondicionování. Profilaxe onemocnění štěpu proti hostiteli (GvHD) bude podávána podle institucionální praxe, s preferencí posttransplantačního cyklofosfamidu, přičemž anti-thymocytový globulin je povolen u pacientů se zvýšeným rizikem kardiotoxicity. Podpůrná péče, profylaxe infekcí a zvládání transplantací souvisejících komplikací budou následovat zavedené institucionální směrnice.

Pacienti budou během hospitalizace pečlivě sledováni a následně budou sledováni v ambulantním prostředí. Hodnocení bezpečnosti bude zahrnovat systematické zaznamenávání nežádoucích událostí a závažných nežádoucích událostí klasifikovaných podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0. Mortalita bez relapsu bude hodnocena s relapsem považovaným za konkurenční riziko. Akutní a chronická GvHD budou hodnoceny pomocí zavedených mezinárodních kritérií. Následné kontroly jsou naplánovány do dne 100 a v měsících 6, 12 a 24 po transplantaci, s hodnocením engraftmentu, funkce orgánů, stavu onemocnění, přežití a kvality života.

Primárním cílem studie je posoudit bezpečnost a snášenlivost protonového TMI přidaného ke standardnímu kondicionování, měřenou mortalitou bez relapsu a toxicitou spojenou s léčbou během prvních 100 dnů po transplantaci. Sekundární cíle zahrnují vyhodnocení kinetiky engraftmentu a selhání štěpu, kumulativní incidence relapsu, celkového přežití, přežití bez relapsu, přežití bez GvHD/relapsu, incidence akutní a chronické GvHD a kvality života hlášené pacientem.

Vzhledem k pilotní povaze studie a omezené velikosti vzorku budou výsledky analyzovány deskriptivně. Tam, kde je to vhodné, budou výsledky porovnány s odpovídající historickou kohortou pacientů léčených ve stejné instituci pomocí metody párování skóre sklonu a Bayesovské metodologie předchozí síly. Výsledky této studie mají sloužit k informování o proveditelnosti, bezpečnosti a budoucím vývoji protonového TMI jako kondiční strategie pro vysokorizikovou AML a MDS.