Irradiación de Médula Ósea Total Basada en Protones para Trasplante Alogénico en AML/MDS de Alto Riesgo (UHKT-PTC-TMI-1)

El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TACMH) sigue siendo un tratamiento potencialmente curativo para pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD). Sin embargo, los resultados en pacientes con enfermedad de alto riesgo, recidivante o refractaria siguen siendo deficientes, en gran medida debido a una alta incidencia de recaída postrasplante y toxicidad relacionada con el tratamiento. Los intentos de intensificar los regímenes de acondicionamiento estándar, incluida la escalada de dosis de irradiación corporal total (ICT), se han asociado con un aumento de la mortalidad sin recaída (MSR), lo que limita su aplicabilidad clínica.

La irradiación total de la médula ósea (ITMO) es una forma avanzada de radioterapia dirigida que irradia selectivamente la médula ósea mientras reduce la exposición a la radiación de los órganos circundantes en riesgo. Mediante técnicas de planificación de intensidad modulada, la ITMO permite una mejor conformidad de dosis en comparación con la ICT convencional. La ITMO basada en protones puede mejorar aún más la protección de órganos debido a la distribución física favorable de la dosis de protones, lo que potencialmente reduce tanto las toxicidades agudas como tardías, manteniendo o aumentando la eficacia antileucémica.

Este estudio es un ensayo piloto de fase I/II, abierto, unicéntrico y no aleatorizado, diseñado para evaluar la ITMO basada en protones como parte del régimen de acondicionamiento previo al TACMH en pacientes adultos con LMA o SMD de alto riesgo. Los pacientes elegibles incluyen aquellos con LMA recidivante o refractaria, LMA de alto riesgo en remisión completa según características genéticas o moleculares adversas o enfermedad residual medible, y pacientes con SMD de alto riesgo o muy alto riesgo según los criterios IPSS-M. Todos los pacientes deben considerarse elegibles para TACMH según los estándares institucionales.

Los participantes recibirán uno de los dos regímenes de acondicionamiento seleccionados según edad, estado funcional y comorbilidades: un régimen mieloablativo que consiste en fludarabina, busulfán y ciclofosfamida postrasplante, o un régimen de intensidad reducida que consiste en fludarabina, melfalán y ciclofosfamida postrasplante. En ambos regímenes, la ITMO con protones se administrará a una dosis total de 12 Gy (equivalente en cobalto gris) en tres fracciones diarias de 4 Gy antes del trasplante. En casos seleccionados con enfermedad extramedular o afectación del sistema nervioso central, se podrá incorporar irradiación específica adicional según las reglas definidas por el protocolo.

Todos los pacientes se someterán a un TACMH estándar el día 0 tras completar el acondicionamiento. La profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) se administrará según la práctica institucional, prefiriéndose el uso de ciclofosfamida postrasplante, permitiéndose globulina antitimocítica en pacientes con mayor riesgo de cardiotoxicidad. Los cuidados de soporte, la profilaxis de infecciones y el manejo de complicaciones relacionadas con el trasplante seguirán las guías institucionales establecidas.

Los pacientes serán monitorizados estrechamente durante la hospitalización y posteriormente seguidos en el ámbito ambulatorio. Las evaluaciones de seguridad incluirán el registro sistemático de eventos adversos y eventos adversos graves clasificados según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 5.0. La mortalidad sin recaída se evaluará considerando la recaída como un riesgo competitivo. La EICH aguda y crónica se evaluará utilizando criterios internacionales establecidos. Las visitas de seguimiento están programadas hasta el día 100 y a los 6, 12 y 24 meses después del trasplante, con evaluaciones del injerto, función orgánica, estado de la enfermedad, supervivencia y calidad de vida.

El objetivo principal del estudio es evaluar la seguridad y tolerabilidad de la ITMO basada en protones añadida al acondicionamiento estándar, medida por la mortalidad sin recaída y la toxicidad relacionada con el tratamiento dentro de los primeros 100 días después del trasplante. Los objetivos secundarios incluyen la evaluación de la cinética de injerto y el fallo del injerto, la incidencia acumulada de recaída, la supervivencia global, la supervivencia libre de recaída, la supervivencia libre de EICH/recaída, la incidencia de EICH aguda y crónica, y la calidad de vida reportada por el paciente.

Dada la naturaleza piloto del estudio y el tamaño limitado de la muestra, los resultados se analizarán de forma descriptiva. Cuando sea apropiado, los resultados se compararán con una cohorte histórica emparejada de pacientes tratados en la misma institución utilizando emparejamiento por puntaje de propensión y metodología de poder previo bayesiano. Los hallazgos de este estudio tienen como objetivo informar sobre la viabilidad, seguridad y desarrollo futuro de la ITMO basada en protones como estrategia de acondicionamiento para LMA y SMD de alto riesgo.