Протонная тотальная облучение костного мозга для аллогенной трансплантации при высокорисковых ОМЛ/МДС (UHKT-PTC-TMI-1)

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) остается потенциально излечивающим методом лечения пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) и миелодиспластическим синдромом (МДС). Однако результаты у пациентов с высоким риском, рецидивом или рефрактерным заболеванием остаются неудовлетворительными, в основном из-за высокой частоты рецидивов после трансплантации и токсичности, связанной с лечением. Попытки усилить стандартные режимы кондиционирования, включая увеличение доз тотального облучения тела (ТОТ), были связаны с увеличением смертности, не связанной с рецидивом (СНР), что ограничивает их клиническую применимость.

Тотальное облучение костного мозга (ТОКМ) — это продвинутая форма таргетной лучевой терапии, которая избирательно облучает костный мозг, уменьшая лучевую нагрузку на окружающие органы риска. Используя техники планирования с модуляцией интенсивности, ТОКМ позволяет достичь лучшей конформности дозы по сравнению с традиционным ТОТ. Протонная ТОКМ может дополнительно улучшить защиту органов благодаря благоприятному физическому распределению дозы протонов, потенциально снижая как острые, так и поздние токсичности, сохраняя или повышая противоопухолевую эффективность.

Это исследование представляет собой открытое, одноцентровое, нерандомизированное пилотное исследование фазы I/II, предназначенное для оценки протонной ТОКМ в составе режима кондиционирования перед алло-ТГСК у взрослых пациентов с высоким риском ОМЛ или МДС. Подходящие пациенты включают лиц с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ, ОМЛ высокого риска в полной ремиссии, определенной по неблагоприятным генетическим или молекулярным признакам или измеримому остаточному заболеванию, а также пациентов с высоким или очень высоким риском МДС по критериям IPSS-M. Все пациенты должны быть признаны подходящими для алло-ТГСК на основе институциональных стандартов.

Участники получат один из двух режимов кондиционирования, выбранных в зависимости от возраста, общего состояния и сопутствующих заболеваний: миелоаблативный режим, состоящий из флударабина, бусульфана и посттрансплантационного циклофосфамида, или режим сниженной интенсивности, состоящий из флударабина, мелфалана и посттрансплантационного циклофосфамида. В обоих режимах протонная ТОКМ будет проводиться в общей дозе 12 Гр (в кобальтовом эквиваленте), разделенной на три ежедневные фракции по 4 Гр перед трансплантацией. В отдельных случаях с экстрамедуллярным заболеванием или поражением центральной нервной системы может быть включено дополнительное локальное облучение в соответствии с правилами, определенными протоколом.

Все пациенты пройдут стандартную алло-ТГСК на 0-й день после завершения кондиционирования. Профилактика реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) будет проводиться в соответствии с институциональной практикой, предпочтительно с использованием посттрансплантационного циклофосфамида; антитимоцитарный глобулин разрешен у пациентов с повышенным риском кардиотоксичности. Поддерживающая терапия, профилактика инфекций и лечение осложнений, связанных с трансплантацией, будут следовать установленным институциональным рекомендациям.

Пациенты будут находиться под тщательным наблюдением во время госпитализации и в последующем амбулаторном наблюдении. Оценка безопасности будет включать систематическую регистрацию нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений, классифицированных по Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0. Смертность, не связанная с рецидивом, будет оцениваться с учетом рецидива как конкурирующего риска. Острая и хроническая РТПХ будут оцениваться с использованием установленных международных критериев. Последующие визиты запланированы на 100-й день, а также через 6, 12 и 24 месяца после трансплантации, с оценкой приживления, функции органов, статуса заболевания, выживаемости и качества жизни.

Основная цель исследования — оценить безопасность и переносимость протонной ТОКМ, добавленной к стандартному кондиционированию, по показателям смертности, не связанной с рецидивом, и токсичности, связанной с лечением, в течение первых 100 дней после трансплантации. Второстепенные цели включают оценку кинетики приживления и неудачи трансплантата, кумулятивной частоты рецидивов, общей выживаемости, выживаемости без рецидива, выживаемости без РТПХ/рецидива, частоты острой и хронической РТПХ, а также качества жизни, о котором сообщают пациенты.

Учитывая пилотный характер исследования и ограниченный размер выборки, результаты будут анализироваться описательно. При необходимости результаты будут сравниваться с подобранной исторической когортой пациентов, лечившихся в том же учреждении, с использованием сопоставления по склонности и методологии байесовского априорного распределения. Результаты этого исследования предназначены для определения осуществимости, безопасности и дальнейшего развития протонной ТОКМ как стратегии кондиционирования для ОМЛ и МДС высокого риска.