Protonbasert total marvbestråling for allogen transplantasjon ved høyrisiko AML/MDS (UHKT-PTC-TMI-1)

Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (allo-HSCT) forblir en potensielt kurativ behandling for pasienter med akutt myeloid leukemi (AML) og myelodysplastisk syndrom (MDS). Imidlertid forblir utfallene for pasienter med høyrisiko, tilbakefall eller refraktær sykdom dårlige, i stor grad på grunn av høy forekomst av post-transplantasjons tilbakefall og behandlingsrelatert toksisitet. Forsøk på å intensivere standard kondisjoneringsregimer, inkludert eskalering av total kroppsbestråling (TBI)-doser, har vært assosiert med økt ikke-tilbakefallsdødelighet (NRM), noe som begrenser deres kliniske anvendelighet.

Total Marrow Irradiation (TMI) er en avansert form for målrettet stråleterapi som selektivt bestråler beinmargen samtidig som stråleeksponeringen til omkringliggende organer i risiko reduseres. Ved bruk av intensitetsmodulerte planleggingsteknikker muliggjør TMI forbedret doskonformitet sammenlignet med konvensjonell TBI. Protonbasert TMI kan ytterligere forbedre organsparing på grunn av protoners gunstige fysiske dosfordeling, noe som potensielt reduserer både akutte og sene toksisiteter samtidig som antileukemisk effektivitet opprettholdes eller økes.

Denne studien er en åpen, enkelt-senter, ikke-randomisert fase I/II pilotstudie designet for å evaluere protonbasert TMI som en del av kondisjoneringsregimet før allo-HSCT hos voksne pasienter med høyrisiko AML eller MDS. Kvalifiserte pasienter inkluderer de med tilbakefall eller refraktær AML, høyrisiko AML i komplett remisjon som definert av ugunstige genetiske eller molekylære trekk eller målbart residual sykdom, og pasienter med høyrisiko eller svært høyrisiko MDS i henhold til IPSS-M-kriterier. Alle pasienter må vurderes som kvalifiserte for allo-HSCT basert på institusjonelle standarder.

Deltakere vil motta ett av to kondisjoneringsregimer valgt i henhold til alder, ytelsestatus og komorbiditeter: et myeloablativt regime bestående av fludarabin, busulfan og post-transplantasjons syklofosfamid, eller et redusert-intensitetsregime bestående av fludarabin, melfalan og post-transplantasjons syklofosfamid. I begge regimer vil proton TMI administreres med en totaldose på 12 Gy (kobolt grå ekvivalent) levert i tre daglige fraksjoner på 4 Gy før transplantasjon. I utvalgte tilfeller med ekstramedullær sykdom eller sentralnervesystem involvering, kan tilleggs stedspesifikk bestråling inkorporeres i henhold til protokoll-definerte regler.

Alle pasienter vil gjennomgå standard allo-HSCT på dag 0 etter fullført kondisjonering. Graft-versus-host sykdom (GvHD) profylakse vil administreres i henhold til institusjonell praksis, med preferanse for post-transplantasjons syklofosfamid, med anti-thymocyt globulin tillatt hos pasienter med økt risiko for kardiotoksisitet. Støttebehandling, infeksjonsprofylakse og håndtering av transplantasjonsrelaterte komplikasjoner vil følge etablerte institusjonelle retningslinjer.

Pasienter vil overvåkes nøye under innleggelse og deretter følges opp i poliklinisk setting. Sikkerhetsvurderinger vil inkludere systematisk registrering av bivirkninger og alvorlige bivirkninger gradert i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0. Ikke-tilbakefallsdødelighet vil vurderes med tilbakefall behandlet som en konkurrerende risiko. Akutt og kronisk GvHD vil evalueres ved bruk av etablerte internasjonale kriterier. Oppfølgingsbesøk er planlagt gjennom dag 100 og ved måned 6, 12 og 24 etter transplantasjon, med vurderinger av engraftment, organfunksjon, sykdomsstatus, overlevelse og livskvalitet.

Studiens primære mål er å vurdere sikkerheten og tolerabiliteten til protonbasert TMI lagt til standard kondisjonering, målt ved ikke-tilbakefallsdødelighet og behandlingsrelatert toksisitet innen de første 100 dagene etter transplantasjon. Sekundære mål inkluderer evaluering av engraftment-kinetikk og graft-svikt, kumulativ forekomst av tilbakefall, total overlevelse, tilbakefallsfri overlevelse, GvHD-fri/tilbakefallsfri overlevelse, forekomst av akutt og kronisk GvHD, og pasientrapportert livskvalitet.

Gitt pilotstudiens karakter og begrenset utvalgsstørrelse, vil utfallene analyseres deskriptivt. Der det er hensiktsmessig, vil resultater sammenlignes med en matchet historisk kohort av pasienter behandlet ved samme institusjon ved bruk av propensity score matching og Bayesian power prior metodologi. Funnene fra denne studien er ment å informere om gjennomførbarhet, sikkerhet og fremtidig utvikling av protonbasert TMI som en kondisjoneringsstrategi for høyrisiko AML og MDS.