Protonbaseret total knoglemarvsbestråling til allogen transplantation ved højrisiko AML/MDS (UHKT-PTC-TMI-1)

Allogen transplantation af hematopoietiske stamceller (allo-HSCT) forbliver en potentielt kurativ behandling for patienter med akut myeloid leukæmi (AML) og myelodysplastisk syndrom (MDS). Dog forbliver resultaterne for patienter med højrisiko, recidiv eller refraktær sygdom dårlige, hovedsageligt på grund af en høj forekomst af post-transplantationsrecidiv og behandlingsrelateret toksicitet. Forsøg på at intensivere standard konditioneringsregimer, herunder eskalering af total kropsbestråling (TBI) doser, har været forbundet med øget ikke-recidiv mortalitet (NRM), hvilket begrænser deres kliniske anvendelighed.

Total Marvbestråling (TMI) er en avanceret form for målrettet radioterapi, der selektivt bestråler knoglemarven samtidig med, at stråleeksponeringen for omkringliggende risikoorganer reduceres. Ved hjælp af intensitetsmodulerede planlægningsteknikker muliggør TMI forbedret dosisoverensstemmelse sammenlignet med konventionel TBI. Protonbaseret TMI kan yderligere forbedre organsparing på grund af protoners gunstige fysiske dosisfordeling, hvilket potentielt reducerer både akutte og sene toksiciteter samtidig med, at antileukæmisk effektivitet opretholdes eller øges.

Denne undersøgelse er en åben, enkeltcenter, ikke-randomiseret fase I/II pilotundersøgelse, der er designet til at evaluere protonbaseret TMI som en del af konditioneringsregimet før allo-HSCT hos voksne patienter med højrisiko AML eller MDS. Kvalificerede patienter omfatter dem med recidiv eller refraktær AML, højrisiko AML i komplet remission som defineret af ugunstige genetiske eller molekylære træk eller måleligt residual sygdom, og patienter med højrisiko eller meget højrisiko MDS ifølge IPSS-M kriterier. Alle patienter skal anses for at være kvalificerede til allo-HSCT baseret på institutionelle standarder.

Deltagere vil modtage en af to konditioneringsregimer valgt i henhold til alder, præstationsstatus og komorbiditeter: et myeloablatitivt regime bestående af fludarabin, busulfan og post-transplantations cyclophosphamid, eller et reduceret-intensitetsregime bestående af fludarabin, melphalan og post-transplantations cyclophosphamid. I begge regimer vil proton TMI blive administreret i en total dosis på 12 Gy (kobolt grå ækvivalent) leveret i tre daglige fraktioner på 4 Gy før transplantation. I udvalgte tilfælde med ekstramedullær sygdom eller centralnervesystem involvering kan yderligere stedspecifik bestråling indarbejdes i henhold til protokoldfinede regler.

Alle patienter vil gennemgå standard allo-HSCT på dag 0 efter afslutning af konditionering. Graft-versus-host sygdom (GvHD) profylakse vil blive administreret i henhold til institutionel praksis, med foretrukken anvendelse af post-transplantations cyclophosphamid, med anti-thymocyt globulin tilladt hos patienter med øget risiko for kardiotoksicitet. Støttende pleje, infektionsprofylakse og håndtering af transplantationsrelaterede komplikationer vil følge etablerede institutionelle retningslinjer.

Patienter vil blive tæt overvåget under indlæggelsen og efterfølgende fulgt i ambulant regi. Sikkerhedsvurderinger vil omfatte systematisk registrering af bivirkninger og alvorlige bivirkninger gradueret i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0. Ikke-recidiv mortalitet vil blive vurderet med recidiv behandlet som en konkurrerende risiko. Akut og kronisk GvHD vil blive evalueret ved hjælp af etablerede internationale kriterier. Opfølgningsbesøg er planlagt gennem dag 100 og ved måned 6, 12 og 24 efter transplantation, med vurderinger af engraftment, organfunktion, sygdomsstatus, overlevelse og livskvalitet.

Undersøgelsens primære formål er at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af protonbaseret TMI tilføjet til standard konditionering, målt ved ikke-recidiv mortalitet og behandlingsrelateret toksicitet inden for de første 100 dage efter transplantation. Sekundære formål omfatter evaluering af engraftmentkinetik og graft-svigt, kumulativ forekomst af recidiv, samlet overlevelse, recidivfri overlevelse, GvHD-fri/recidivfri overlevelse, forekomst af akut og kronisk GvHD og patientrapporteret livskvalitet.

På grund af undersøgelsens pilotkarakter og den begrænsede stikprøvestørrelse vil resultaterne blive analyseret deskriptivt. Hvor relevant vil resultaterne blive sammenlignet med en matchet historisk kohorte af patienter behandlet på samme institution ved hjælp af propensity score matching og Bayesian power prior metodologi. Resultaterne af denne undersøgelse har til formål at bidrage til viden om gennemførlighed, sikkerhed og fremtidig udvikling af protonbaseret TMI som en konditioneringsstrategi for højrisiko AML og MDS.