Napromienianie całego szpiku kostnego z użyciem protonów w alogenicznym przeszczepie u pacjentów z wysokim ryzykiem AML/MDS (UHKT-PTC-TMI-1)

Allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych (allo-HSCT) pozostaje potencjalnie leczniczą terapią dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) i zespołem mielodysplastycznym (MDS). Jednak wyniki leczenia pacjentów z chorobą wysokiego ryzyka, nawrotową lub oporną na leczenie pozostają niekorzystne, głównie z powodu wysokiej częstości nawrotów po przeszczepie oraz toksyczności związanej z leczeniem. Próby intensyfikacji standardowych schematów kondycjonowania, w tym zwiększania dawek całkowitego napromieniania ciała (TBI), wiązały się ze zwiększoną śmiertelnością niezwiązaną z nawrotem (NRM), co ogranicza ich zastosowanie kliniczne.

Całkowite napromienianie szpiku (TMI) jest zaawansowaną formą celowanej radioterapii, która selektywnie napromienia szpik kostny, jednocześnie zmniejszając ekspozycję na promieniowanie otaczających narządów zagrożonych. Stosując techniki planowania z modulacją intensywności, TMI umożliwia lepsze dopasowanie dawki w porównaniu z konwencjonalnym TBI. Protonowe TMI może dodatkowo zwiększyć oszczędzanie narządów dzięki korzystnemu fizycznemu rozkładowi dawki protonów, potencjalnie zmniejszając zarówno ostre, jak i późne toksyczności, przy jednoczesnym utrzymaniu lub zwiększeniu skuteczności przeciwbiałaczkowej.

Niniejsze badanie jest otwartym, jednocentrowym, nierandomizowanym pilotażowym badaniem fazy I/II, zaprojektowanym w celu oceny protonowego TMI jako części schematu kondycjonowania przed allo-HSCT u dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem AML lub MDS. Do kwalifikujących się pacjentów należą osoby z nawrotowym lub opornym na leczenie AML, AML wysokiego ryzyka w całkowitej remisji, zdefiniowanej przez niekorzystne cechy genetyczne lub molekularne lub wykrywalną chorobę resztkową, oraz pacjenci z wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem MDS według kryteriów IPSS-M. Wszyscy pacjenci muszą być uznani za kwalifikujących się do allo-HSCT zgodnie ze standardami instytucjonalnymi.

Uczestnicy otrzymają jeden z dwóch schematów kondycjonowania wybranych zgodnie z wiekiem, stanem sprawności i chorobami współistniejącymi: schemat mieloablacyjny składający się z fludarabiny, busulfanu i cyklofosfamidu po przeszczepie lub schemat o obniżonej intensywności składający się z fludarabiny, melfalanu i cyklofosfamidu po przeszczepie. W obu schematach protonowe TMI będzie podawane w całkowitej dawce 12 Gy (równoważnik kobaltu szarego) podzielonej na trzy dzienne frakcje po 4 Gy przed przeszczepieniem. W wybranych przypadkach z zajęciem pozaszpikowym lub ośrodkowego układu nerwowego, dodatkowe napromienianie specyficzne dla miejsca może być włączone zgodnie z regułami zdefiniowanymi w protokole.

Wszyscy pacjenci przejdą standardowy allo-HSCT w dniu 0 po zakończeniu kondycjonowania. Profilaktyka choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) będzie prowadzona zgodnie z praktyką instytucjonalną, z preferencją stosowania cyklofosfamidu po przeszczepie, z dopuszczeniem globuliny antytymusowej u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem kardiotoksyczności. Opieka wspomagająca, profilaktyka infekcji i leczenie powikłań związanych z przeszczepem będą zgodne z ustalonymi wytycznymi instytucjonalnymi.

Pacjenci będą ściśle monitorowani podczas hospitalizacji, a następnie obserwowani w warunkach ambulatoryjnych. Oceny bezpieczeństwa będą obejmować systematyczne rejestrowanie zdarzeń niepożądanych i poważnych zdarzeń niepożądanych klasyfikowanych zgodnie z Wspólnymi Kryteriami Terminologii Zdarzeń Niepożądanych (CTCAE) wersja 5.0. Śmiertelność niezwiązana z nawrotem będzie oceniana z traktowaniem nawrotu jako ryzyka konkurencyjnego. Ostra i przewlekła GvHD będą oceniane przy użyciu ustalonych międzynarodowych kryteriów. Wizyty kontrolne są zaplanowane do dnia 100 oraz w 6, 12 i 24 miesiącu po przeszczepie, z oceną przyjęcia przeszczepu, funkcji narządów, statusu choroby, przeżycia i jakości życia.

Głównym celem badania jest ocena bezpieczeństwa i tolerancji protonowego TMI dodanego do standardowego kondycjonowania, mierzonych przez śmiertelność niezwiązaną z nawrotem i toksyczność związaną z leczeniem w ciągu pierwszych 100 dni po przeszczepie. Cele drugorzędne obejmują ocenę kinetyki przyjęcia przeszczepu i niewydolności przeszczepu, skumulowanej częstości nawrotów, całkowitego przeżycia, przeżycia bez nawrotu, przeżycia bez GvHD/nawrotu, częstości ostrej i przewlekłej GvHD oraz jakości życia zgłaszanej przez pacjentów.

Ze względu na pilotażowy charakter badania i ograniczoną wielkość próby, wyniki będą analizowane opisowo. W miarę możliwości, wyniki będą porównywane z dopasowaną historyczną kohortą pacjentów leczonych w tej samej instytucji przy użyciu dopasowania wyników skłonności i metodologii bayesowskiego priorytetu mocy. Wyniki tego badania mają na celu określenie wykonalności, bezpieczeństwa i przyszłego rozwoju protonowego TMI jako strategii kondycjonowania dla wysokiego ryzyka AML i MDS.