Irradiação Total da Medula Óssea Baseada em Protões para Transplante Alogénico em AML/MDS de Alto Risco (UHKT-PTC-TMI-1)

O transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (TACEH) continua a ser um tratamento potencialmente curativo para doentes com leucemia mieloide aguda (LMA) e síndrome mielodisplásico (SMD). Contudo, os resultados em doentes com doença de alto risco, recidivada ou refratária continuam a ser maus, em grande parte devido a uma elevada incidência de recidiva pós-transplante e toxicidade relacionada com o tratamento. As tentativas de intensificar os regimes de condicionamento padrão, incluindo a escalada das doses de irradiação corporal total (ICT), têm sido associadas a um aumento da mortalidade não relacionada com recidiva (MNRR), limitando a sua aplicabilidade clínica.

A Irradiação Total da Medula Óssea (ITMO) é uma forma avançada de radioterapia direcionada que irradia seletivamente a medula óssea, reduzindo a exposição à radiação dos órgãos circundantes em risco. Utilizando técnicas de planeamento de intensidade modulada, a ITMO permite uma melhor conformidade da dose em comparação com a ICT convencional. A ITMO baseada em protões pode ainda melhorar a poupança de órgãos devido à distribuição física favorável da dose dos protões, potencialmente reduzindo tanto as toxicidades agudas como as tardias, mantendo ou aumentando a eficácia antileucémica.

Este estudo é um ensaio piloto de fase I/II, não randomizado, de centro único e aberto, concebido para avaliar a ITMO baseada em protões como parte do regime de condicionamento antes do TACEH em doentes adultos com LMA ou SMD de alto risco. Os doentes elegíveis incluem aqueles com LMA recidivada ou refratária, LMA de alto risco em remissão completa conforme definido por características genéticas ou moleculares adversas ou doença residual mensurável, e doentes com SMD de alto risco ou muito alto risco de acordo com os critérios IPSS-M. Todos os doentes devem ser considerados elegíveis para TACEH com base nos padrões institucionais.

Os participantes receberão um de dois regimes de condicionamento selecionados de acordo com a idade, estado de desempenho e comorbilidades: um regime mieloablativo consistindo em fludarabina, busulfano e ciclofosfamida pós-transplante, ou um regime de intensidade reduzida consistindo em fludarabina, melfalano e ciclofosfamida pós-transplante. Em ambos os regimes, a ITMO com protões será administrada a uma dose total de 12 Gy (equivalente em cobalto cinzento) entregue em três frações diárias de 4 Gy antes do transplante. Em casos selecionados com doença extramedular ou envolvimento do sistema nervoso central, poderá ser incorporada irradiação adicional específica do local de acordo com regras definidas pelo protocolo.

Todos os doentes serão submetidos ao TACEH padrão no dia 0 após a conclusão do condicionamento. A profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) será administrada de acordo com a prática institucional, preferencialmente utilizando ciclofosfamida pós-transplante, sendo permitido o uso de globulina antitimocítica em doentes com risco aumentado de cardiotoxicidade. Os cuidados de suporte, a profilaxia de infeções e o manejo das complicações relacionadas com o transplante seguirão as diretrizes institucionais estabelecidas.

Os doentes serão monitorizados de perto durante a hospitalização e subsequentemente acompanhados em ambiente ambulatório. As avaliações de segurança incluirão o registo sistemático de eventos adversos e eventos adversos graves classificados de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5.0. A mortalidade não relacionada com recidiva será avaliada com a recidiva tratada como um risco competitivo. A DECH aguda e crónica será avaliada utilizando critérios internacionais estabelecidos. As visitas de seguimento estão agendadas até ao dia 100 e aos 6, 12 e 24 meses após o transplante, com avaliações do enxerto, função orgânica, estado da doença, sobrevivência e qualidade de vida.

O objetivo primário do estudo é avaliar a segurança e tolerabilidade da ITMO baseada em protões adicionada ao condicionamento padrão, medida pela mortalidade não relacionada com recidiva e toxicidade relacionada com o tratamento nos primeiros 100 dias após o transplante. Os objetivos secundários incluem a avaliação da cinética de enxerto e falha do enxerto, incidência cumulativa de recidiva, sobrevivência global, sobrevivência livre de recidiva, sobrevivência livre de DECH/recidiva, incidência de DECH aguda e crónica e qualidade de vida relatada pelo doente.

Dada a natureza piloto do estudo e o tamanho limitado da amostra, os resultados serão analisados descritivamente. Quando apropriado, os resultados serão comparados com uma coorte histórica pareada de doentes tratados na mesma instituição utilizando correspondência por pontuação de propensão e metodologia de poder prévio bayesiano. Os resultados deste estudo destinam-se a informar a viabilidade, segurança e desenvolvimento futuro da ITMO baseada em protões como estratégia de condicionamento para LMA e SMD de alto risco.