Irradiazione Totale del Midollo Osseo con Protoni per Trapianto Allogenico in AML/MDS ad Alto Rischio (UHKT-PTC-TMI-1)

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT) rimane un trattamento potenzialmente curativo per i pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) e sindrome mielodisplastica (MDS). Tuttavia, i risultati nei pazienti con malattia ad alto rischio, recidivante o refrattaria rimangono scarsi, principalmente a causa dell'elevata incidenza di recidiva post-trapianto e della tossicità correlata al trattamento. I tentativi di intensificare i regimi di condizionamento standard, inclusa l'escalation delle dosi di irradiazione corporea totale (TBI), sono stati associati a un aumento della mortalità non da recidiva (NRM), limitandone l'applicabilità clinica.

L'irradiazione totale del midollo (TMI) è una forma avanzata di radioterapia mirata che selettivamente irradia il midollo osseo riducendo l'esposizione alle radiazioni degli organi circostanti a rischio. Utilizzando tecniche di pianificazione a intensità modulata, la TMI consente una migliore conformazione della dose rispetto alla TBI convenzionale. La TMI basata su protoni può ulteriormente migliorare il risparmio degli organi grazie alla favorevole distribuzione fisica della dose dei protoni, potenzialmente riducendo sia le tossicità acute che tardive mantenendo o aumentando l'efficacia antileucemica.

Questo studio è una sperimentazione pilota di fase I/II, in aperto, monocentrica e non randomizzata, progettata per valutare la TMI basata su protoni come parte del regime di condizionamento prima dell'allo-HSCT in pazienti adulti con AML o MDS ad alto rischio. I pazienti eleggibili includono quelli con AML recidivante o refrattaria, AML ad alto rischio in remissione completa come definito da caratteristiche genetiche o molecolari avverse o malattia residua misurabile, e pazienti con MDS ad alto rischio o molto alto rischio secondo i criteri IPSS-M. Tutti i pazienti devono essere considerati idonei per l'allo-HSCT in base agli standard istituzionali.

I partecipanti riceveranno uno dei due regimi di condizionamento selezionati in base all'età, allo stato di performance e alle comorbidità: un regime mieloablativo costituito da fludarabina, busulfano e ciclofosfamide post-trapianto, o un regime a intensità ridotta costituito da fludarabina, melfalan e ciclofosfamide post-trapianto. In entrambi i regimi, la TMI con protoni sarà somministrata a una dose totale di 12 Gy (equivalente in cobalto gray) erogata in tre frazioni giornaliere da 4 Gy prima del trapianto. In casi selezionati con malattia extramidollare o coinvolgimento del sistema nervoso centrale, può essere incorporata un'irradiazione aggiuntiva specifica per sito secondo regole definite dal protocollo.

Tutti i pazienti sottoposti a allo-HSCT standard al giorno 0 dopo il completamento del condizionamento. La profilassi della malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) sarà somministrata secondo la pratica istituzionale, preferibilmente utilizzando ciclofosfamide post-trapianto, con globulina anti-timociti consentita nei pazienti a maggior rischio di cardiotossicità. Le cure di supporto, la profilassi delle infezioni e la gestione delle complicanze correlate al trapianto seguiranno le linee guida istituzionali consolidate.

I pazienti saranno monitorati attentamente durante il ricovero e successivamente seguiti in regime ambulatoriale. Le valutazioni di sicurezza includeranno la registrazione sistematica di eventi avversi ed eventi avversi gravi classificati secondo i Criteri di Terminologia Comune per gli Eventi Avversi (CTCAE) versione 5.0. La mortalità non da recidiva sarà valutata con la recidiva trattata come rischio competitivo. La GvHD acuta e cronica sarà valutata utilizzando i criteri internazionali consolidati. Le visite di follow-up sono programmate fino al giorno 100 e ai mesi 6, 12 e 24 dopo il trapianto, con valutazioni dell'attecchimento, della funzione degli organi, dello stato della malattia, della sopravvivenza e della qualità della vita.

L'obiettivo primario dello studio è valutare la sicurezza e la tollerabilità della TMI basata su protoni aggiunta al condizionamento standard, misurata dalla mortalità non da recidiva e dalla tossicità correlata al trattamento entro i primi 100 giorni dopo il trapianto. Gli obiettivi secondari includono la valutazione della cinetica di attecchimento e del fallimento del trapianto, l'incidenza cumulativa di recidiva, la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da recidiva, la sopravvivenza libera da GvHD/recidiva, l'incidenza di GvHD acuta e cronica e la qualità della vita riportata dai pazienti.

Data la natura pilota dello studio e la limitata dimensione del campione, i risultati saranno analizzati descrittivamente. Ove appropriato, i risultati saranno confrontati con una coorte storica abbinata di pazienti trattati presso la stessa istituzione utilizzando metodologie di abbinamento del propensity score e prior bayesiana di potenza. I risultati di questo studio sono intesi a informare la fattibilità, la sicurezza e lo sviluppo futuro della TMI basata su protoni come strategia di condizionamento per AML e MDS ad alto rischio.