Protonenbasierte Ganzkörpermarkbestrahlung für allogene Transplantation bei Hochrisiko-AML/MDS (UHKT-PTC-TMI-1)

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) bleibt eine potenziell kurative Behandlung für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und myelodysplastischem Syndrom (MDS). Allerdings bleiben die Ergebnisse bei Patienten mit Hochrisiko-, rezidivierter oder refraktärer Erkrankung schlecht, was hauptsächlich auf eine hohe Inzidenz von posttransplantären Rückfällen und behandlungsbedingter Toxizität zurückzuführen ist. Versuche, Standardkonditionierungsregime zu intensivieren, einschließlich der Dosiserhöhung der Ganzkörperbestrahlung (TBI), waren mit einer erhöhten Nicht-Rückfall-Mortalität (NRM) verbunden, was ihre klinische Anwendbarkeit einschränkt.

Die Gesamtmarkbestrahlung (TMI) ist eine fortschrittliche Form der gezielten Strahlentherapie, die selektiv das Knochenmark bestrahlt und gleichzeitig die Strahlenexposition der umgebenden Risikoorgane reduziert. Mit intensitätsmodulierten Planungstechniken ermöglicht TMI eine verbesserte Dosiskonformität im Vergleich zur konventionellen TBI. Protonenbasierte TMI kann die Organschonung aufgrund der günstigen physikalischen Dosisverteilung von Protonen weiter verbessern, was möglicherweise sowohl akute als auch späte Toxizitäten reduziert und gleichzeitig die antileukämische Wirksamkeit beibehält oder erhöht.

Diese Studie ist eine offene, einzentrische, nicht randomisierte Phase-I/II-Pilotstudie, die darauf abzielt, protonenbasierte TMI als Teil des Konditionierungsregimes vor der allo-HSCT bei erwachsenen Patienten mit Hochrisiko-AML oder MDS zu bewerten. Berechtigte Patienten umfassen solche mit rezidivierter oder refraktärer AML, Hochrisiko-AML in kompletter Remission, definiert durch ungünstige genetische oder molekulare Merkmale oder messbare Resterkrankung, und Patienten mit Hochrisiko- oder sehr hochrisiko-MDS gemäß IPSS-M-Kriterien. Alle Patienten müssen nach institutionellen Standards für eine allo-HSCT geeignet sein.

Die Teilnehmer erhalten eines von zwei Konditionierungsregimen, die nach Alter, Leistungsstatus und Komorbiditäten ausgewählt werden: ein myeloablatives Regime bestehend aus Fludarabin, Busulfan und posttransplantärer Cyclophosphamid oder ein reduziert-intensives Regime bestehend aus Fludarabin, Melphalan und posttransplantärer Cyclophosphamid. In beiden Regimen wird die Protonen-TMI mit einer Gesamtdosis von 12 Gy (Kobalt-Gray-Äquivalent) verabreicht, die in drei täglichen Fraktionen von 4 Gy vor der Transplantation verabreicht wird. In ausgewählten Fällen mit extramedullärer Erkrankung oder ZNS-Beteiligung kann zusätzliche ortsspezifische Bestrahlung gemäß protokollfestgelegten Regeln integriert werden.

Alle Patienten werden am Tag 0 nach Abschluss der Konditionierung einer Standard-allo-HSCT unterzogen. Die Graft-versus-Host-Disease (GvHD)-Prophylaxe wird nach institutioneller Praxis verabreicht, vorzugsweise unter Verwendung von posttransplantärer Cyclophosphamid, wobei Anti-Thymozyten-Globulin bei Patienten mit erhöhtem Kardiotoxizitätsrisiko erlaubt ist. Supportive Care, Infektionsprophylaxe und Management transplantationsbedingter Komplikationen folgen etablierten institutionellen Richtlinien.

Die Patienten werden während des Krankenhausaufenthalts engmaschig überwacht und anschließend ambulant nachbetreut. Sicherheitsbewertungen umfassen die systematische Erfassung von unerwünschten Ereignissen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 graduiert werden. Die Nicht-Rückfall-Mortalität wird bewertet, wobei Rückfall als konkurrierendes Risiko behandelt wird. Akute und chronische GvHD werden anhand etablierter internationaler Kriterien bewertet. Nachuntersuchungen sind bis Tag 100 und nach 6, 12 und 24 Monaten nach der Transplantation geplant, mit Bewertungen von Engraftment, Organfunktion, Krankheitsstatus, Überleben und Lebensqualität.

Das primäre Ziel der Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von protonenbasierter TMI, die zum Standardkonditionierungsregime hinzugefügt wird, gemessen an der Nicht-Rückfall-Mortalität und behandlungsbedingter Toxizität innerhalb der ersten 100 Tage nach der Transplantation. Sekundäre Ziele umfassen die Bewertung von Engraftment-Kinetik und Transplantatversagen, kumulativer Inzidenz von Rückfall, Gesamtüberleben, rückfallfreies Überleben, GvHD-freies/rückfallfreies Überleben, Inzidenz von akuter und chronischer GvHD und patientenberichteter Lebensqualität.

Angesichts des Pilotcharakters der Studie und der begrenzten Stichprobengröße werden die Ergebnisse deskriptiv analysiert. Wo angemessen, werden die Ergebnisse mit einer gematchten historischen Kohorte von Patienten verglichen, die in derselben Institution behandelt wurden, unter Verwendung von Propensity-Score-Matching und Bayesian-Power-Prior-Methodologie. Die Ergebnisse dieser Studie sollen die Machbarkeit, Sicherheit und zukünftige Entwicklung von protonenbasierter TMI als Konditionierungsstrategie für Hochrisiko-AML und MDS informieren.