Proton-gebaseerde totale beenmergbestraling voor allogene transplantatie bij hoogrisico AML/MDS (UHKT-PTC-TMI-1)

Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT) blijft een potentieel curatieve behandeling voor patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) en myelodysplastisch syndroom (MDS). Echter, de uitkomsten bij patiënten met hoog-risico, gerecidiveerde of refractaire ziekte blijven slecht, grotendeels als gevolg van een hoge incidentie van post-transplantatie recidief en behandeling-gerelateerde toxiciteit. Pogingen om standaard conditiebehandelingen te intensiveren, inclusief escalatie van totale lichaamsbestraling (TBI) doses, zijn geassocieerd met een verhoogde niet-recidief mortaliteit (NRM), wat de klinische toepasbaarheid beperkt.

Totale Mergbestraling (TMI) is een geavanceerde vorm van gerichte radiotherapie die selectief het beenmerg bestraalt terwijl de stralingsblootstelling aan omliggende risicovolle organen wordt verminderd. Met behulp van intensiteitsgemoduleerde plannings-technieken maakt TMI verbeterde dosisevenwicht mogelijk in vergelijking met conventionele TBI. Proton-gebaseerde TMI kan orgaansparing verder verbeteren vanwege de gunstige fysieke dosisdistributie van protonen, wat mogelijk zowel acute als late toxiciteiten vermindert terwijl de antileukemische werkzaamheid behouden blijft of toeneemt.

Deze studie is een open-label, single-center, niet-gerandomiseerde fase I/II pilotstudie ontworpen om proton-gebaseerde TMI te evalueren als onderdeel van de conditiebehandeling voorafgaand aan allo-HSCT bij volwassen patiënten met hoog-risico AML of MDS. In aanmerking komende patiënten omvatten die met gerecidiveerde of refractaire AML, hoog-risico AML in volledige remissie zoals gedefinieerd door ongunstige genetische of moleculaire kenmerken of meetbaar restziekte, en patiënten met hoog-risico of zeer hoog-risico MDS volgens IPSS-M criteria. Alle patiënten moeten in aanmerking komen voor allo-HSCT op basis van institutionele normen.

Deelnemers zullen een van twee conditiebehandelingen ontvangen geselecteerd op basis van leeftijd, prestatiestatus en comorbiditeiten: een myeloablatieve behandeling bestaande uit fludarabine, busulfan en post-transplantatie cyclofosfamide, of een verminderde intensiteit behandeling bestaande uit fludarabine, melphalan en post-transplantatie cyclofosfamide. In beide behandelingen zal proton TMI worden toegediend in een totale dosis van 12 Gy (kobalt grijsequivalent) toegediend in drie dagelijkse fracties van 4 Gy voorafgaand aan transplantatie. In geselecteerde gevallen met extramedullaire ziekte of betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel, kan additionele locatie-specifieke bestraling worden opgenomen volgens protocol-gedefinieerde regels.

Alle patiënten zullen standaard allo-HSCT ondergaan op dag 0 na voltooiing van de conditiebehandeling. Graft-versus-host ziekte (GvHD) profylaxe zal worden toegediend volgens institutionele praktijk, bij voorkeur met post-transplantatie cyclofosfamide, waarbij anti-thymocyt globuline is toegestaan bij patiënten met een verhoogd risico op cardiotoxiciteit. Ondersteunende zorg, infectieprofylaxe en beheer van transplantatie-gerelateerde complicaties zullen gevestigde institutionele richtlijnen volgen.

Patiënten zullen nauwlettend worden gevolgd tijdens ziekenhuisopname en vervolgens opgevolgd in de poliklinische setting. Veiligheidsbeoordelingen zullen systematische registratie van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen omvatten, gegradeerd volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0. Niet-recidief mortaliteit zal worden beoordeeld met recidief behandeld als een concurrerend risico. Acute en chronische GvHD zullen worden geëvalueerd met behulp van gevestigde internationale criteria. Opvolgbezoeken zijn gepland tot dag 100 en op maanden 6, 12 en 24 na transplantatie, met beoordelingen van engraftment, orgaanfunctie, ziekte-status, overleving en kwaliteit van leven.

Het primaire doel van de studie is om de veiligheid en verdraagbaarheid van proton-gebaseerde TMI toegevoegd aan standaard conditiebehandeling te beoordelen, gemeten door niet-recidief mortaliteit en behandeling-gerelateerde toxiciteit binnen de eerste 100 dagen na transplantatie. Secundaire doelstellingen omvatten evaluatie van engraftment kinetiek en graft falen, cumulatieve incidentie van recidief, algehele overleving, recidief-vrije overleving, GvHD-vrije/recidief-vrije overleving, incidentie van acute en chronische GvHD, en door patiënten gerapporteerde kwaliteit van leven.

Gezien het pilotkarakter van de studie en de beperkte steekproefgrootte, zullen uitkomsten beschrijvend worden geanalyseerd. Waar passend, zullen resultaten worden vergeleken met een gematchte historische cohort van patiënten behandeld in dezelfde instelling met behulp van propensity score matching en Bayesian power prior methodologie. De bevindingen van deze studie zijn bedoeld om de haalbaarheid, veiligheid en toekomstige ontwikkeling van proton-gebaseerde TMI als conditiestrategie voor hoog-risico AML en MDS te informeren.