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Traitement ASO pour les craniosynostoses syndromiques (NAUTILUS)

4 septembre 2026 mis à jour par: Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS

Administration d'oligonucléotides antisens à base d'encre nano pour le traitement ultra-personnalisé des craniosynostoses syndromiques

Les craniosynostoses syndromiques (SCS) sont des maladies génétiques rares caractérisées par une fusion prématurée des sutures crâniennes, entraînant un développement craniofacial anormal et une croissance cérébrale contrainte. Ces conditions, incluant les syndromes de Muenke, Saethre-Chotzen, Crouzon, Apert, Pfeiffer et craniofrontonasal, sont généralement causées par des variants gain- ou perte-de-fonction dans des régulateurs clés de la biologie des sutures tels que FGFR1/2/3, TWIST1 et TCF12. La prise en charge actuelle est exclusivement chirurgicale, reposant sur un remodelage précoce de la voûte crânienne et des procédures reconstructives ultérieures, qui comportent des risques substantiels (par ex. perte de sang, infection, re-synostose) et ne traitent pas l'étiologie moléculaire sous-jacente.

Les progrès récents en thérapeutiques à base d'ARN ont démontré le potentiel d'approches spécifiques aux mutations pour normaliser la différenciation ostéogénique aberrante dans les cellules dérivées de patients. Cependant, la traduction clinique reste limitée par une administration inefficace et un manque d'activité thérapeutique soutenue. Le projet NAUTILUS vise à surmonter ces obstacles en développant une plateforme thérapeutique non invasive et ultra-personnalisée basée sur des oligonucléotides antisens (ASO) spécifiques aux mutations, administrés via un système nano-ingénieré.

Le projet concevra et validera des ASO adaptés aux patients ciblant les moteurs moléculaires des SCS, dans le but soit de silencer les allèles gain-de-fonction pathogènes, soit de restaurer l'expression physiologique dans les contextes de perte-de-fonction. L'efficacité fonctionnelle sera évaluée dans des modèles cellulaires dérivés de patients en évaluant la modulation des transcrits et le sauvetage de la fonction protéique. Parallèlement, NAUTILUS optimisera une plateforme d'administration à base d'encre nano combinant des nanoparticules PLGA-PEG-bis-sulfone avec un échafaudage d'hydrogel à base de GelMA, permettant une libération localisée, contrôlée et soutenue des ASO au sein de la niche de suture crânienne.

La validation préclinique dans des modèles murins pertinents évaluera la capacité de cette plateforme à retarder ou prévenir l'ossification pathologique des sutures, réduisant finalement le besoin d'interventions chirurgicales répétées. En ciblant directement la base génétique de la maladie, NAUTILUS propose une approche transformatrice de la prise en charge des SCS. Cette stratégie a le potentiel de diminuer l'invasivité du traitement, d'améliorer les résultats cliniques et d'accroître la qualité de vie, établissant un paradigme de médecine de précision pour les maladies craniofaciales rares.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Génétique: Conception d'ASO spécifique au patient

Type d'étude

Observationnel

Inscription (Estimé)

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Nom: Wanda Lattanzi, MD, PhD
Numéro de téléphone: +390630156946
E-mail: wanda.lattanzi@unicatt.it

Lieux d'étude

Italie
- - Rome, Italie, 00168
    - Recrutement
    - Cellular and Experimental Biology Unit
    - Contact:
      
      Wanda Lattanzi, MD, PhD
      
      Numéro de téléphone: +390630156946
      
      E-mail: wanda.lattanzi@unicatt.it
    - Chercheur principal:
      
      Wanda Lattanzi, MD, PhD
    - Sous-enquêteur:
      
      Alessandro Arcovito, PhD
    - Sous-enquêteur:
      
      Luca Massimi, MD, PhD
    - Sous-enquêteur:
      
      Federica Tiberio
    - Sous-enquêteur:
      
      Martina Salvati
    - Sous-enquêteur:
      
      Alessia Vita
    - Sous-enquêteur:
      
      Crescenzo Coppa
    - Sous-enquêteur:
      
      Gianpiero Tamburrini
    - Sous-enquêteur:
      
      Luca Massimi
    - Sous-enquêteur:
      
      Noah Giacon
    - Sous-enquêteur:
      
      Giorgia Canini
    - Sous-enquêteur:
      
      Amelie De La Seiglière
    - Sous-enquêteur:
      
      Diane Simonnet

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

Enfant

Accepte les volontaires sains

Non

Méthode d'échantillonnage

Échantillon non probabiliste

Population étudiée

Des patients pédiatriques prospectifs et rétrospectifs, subissant/ayant subi une chirurgie corrective pour craniosynostose selon les standards de soins, seront inscrits au Policlinico Gemelli après obtention d'un consentement éclairé écrit de leurs parents/tuteurs légaux. La sélection des patients sera basée sur des évaluations génétiques provenant de tests antérieurs réalisés dans le cadre de leur prise en charge clinique. Un total de 12 patients, avec un diagnostic génétique confirmé de SCS, présentant au moins 4 mutations pathogènes différentes, seront sélectionnés pour l'étude et les cellules isolées de leurs échantillons de suture (déchets chirurgicaux) seront analysées.

La description

Critères d'inclusion :

Patients pédiatriques (0-5 ans) avec un diagnostic génétique confirmé de craniosynostose syndromique impliquant des variants pathogènes GoF ou LoF dans FGFR1-3, TWIST1, TCF12, EFNB1, ERF, MSX2 ou ALX4.
Disponibilité de fragments de tissu de suture crânienne obtenus lors de procédures de remodelage chirurgical et classés comme déchets chirurgicaux.
Consentement éclairé signé des parents ou tuteurs légaux.

Critères d'exclusion :

Patients âgés de plus de 5 ans.
Patients âgés de 0 à 5 ans avec des conditions non liées à la craniosynostose syndromique dans les gènes sélectionnés.
Variants génétiques de signification incertaine ou diagnostic moléculaire indéterminé.
Échantillons de tissu en quantité insuffisante ou de qualité inadéquate pour l'isolement ou la culture cellulaire.
Refus du consentement éclairé.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats	Description de la mesure	Délai
Conception et développement d'ASO Délai: 12 mois	Développement d'oligonucléotides antisens thérapeutiques personnalisés pour restaurer l'expression/la fonction des gènes pathogènes dans les cellules de suture dérivées de patients.	12 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats	Description de la mesure	Délai
Développement d'encre nano Délai: 16 mois	Formulation d'une nano-encre à base d'hydrogel incorporant des nanoparticules fonctionnalisées de PLGA-PEG-bis-sulfone (PPB) capables de délivrer et de libérer des ASO thérapeutiques.	16 mois
Validation in vivo Délai: 16 mois	Validation de l'efficacité des ASO dans le tissu d'un modèle murin	16 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS

Les enquêteurs

Chercheur principal: Wanda Lattanzi, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

20 avril 2026

Achèvement primaire (Estimé)

20 avril 2027

Achèvement de l'étude (Estimé)

20 avril 2028

Dates d'inscription aux études

Première soumission

10 avril 2026

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité