ASO-behandling for syndromale kraniosynostoser (NAUTILUS)

Syndromiske kraniosynostoser (SCS) er sjældne genetiske lidelser defineret ved for tidlig fusion af kranielle suturer, hvilket resulterer i unormal kraniofacial udvikling og begrænset hjernevækst. Disse tilstande, herunder Muenke-, Saethre-Chotzen-, Crouzon-, Apert-, Pfeiffer- og kraniofrontonasale syndromer, skyldes typisk gain-of-function- eller loss-of-function-variationer i nøgleregulatorer af suturbiologi såsom FGFR1/2/3, TWIST1 og TCF12. Nuværende behandling er udelukkende kirurgisk og baserer sig på tidlig kranialvault-remodellering og efterfølgende rekonstruktive procedurer, som medfører betydelige risici (f.eks. blodtab, infektion, re-synostose) og ikke adresserer den underliggende molekylære etiologi.

Nylige fremskridt inden for RNA-baserede terapeutika har demonstreret potentialet af mutationsspecifikke tilgange til at normalisere unormal osteogen differentiering i patientafledte celler. Klinisk oversættelse er dog stadig begrænset af ineffektiv levering og mangel på vedvarende terapeutisk aktivitet. NAUTILUS-projektet sigter mod at overvinde disse barrierer ved at udvikle en ikke-invasiv, ultra-personliggjort terapeutisk platform baseret på mutationsspecifikke antisense-oligonukleotider (ASO'er) leveret via et nano-ingeniørsystem.

Projektet vil designe og validere patienttilpassede ASO'er, der målretter de molekylære drivkræfter bag SCS, med det mål enten at undertrykke patogene gain-of-function-alleler eller at genoprette fysiologisk ekspression i loss-of-function-kontekster. Funktionel effektivitet vil blive vurderet i patientafledte cellulære modeller ved at evaluere transkriptmodulation og redning af proteinfunktion. Samtidig vil NAUTILUS optimere en nano-ink-leveringsplatform, der kombinerer PLGA-PEG-bis-sulfon-nanopartikler med et GelMA-baseret hydrogelskafold, hvilket muliggør lokaliseret, kontrolleret og vedvarende ASO-frigivelse inden for den kraniale suturniche.

Præklinisk validering i relevante musemodeller vil vurdere denne platforms evne til at forsinke eller forhindre patologisk suturossifikation, hvilket i sidste ende reducerer behovet for gentagne kirurgiske indgreb. Ved direkte at målrette den genetiske sygdomsgrund foreslår NAUTILUS en transformerende tilgang til SCS-behandling. Denne strategi har potentiale til at reducere behandlingens invasivitet, forbedre kliniske resultater og forbedre livskvaliteten, hvilket etablerer et præcisionsmedicinsk paradigme for sjældne kraniofaciale lidelser.