Trattamento ASO per le Craniosinostosi Sindromiche (NAUTILUS)

Le craniosinostosi sindromiche (SCS) sono rare malattie genetiche caratterizzate dalla fusione prematura delle suture craniche, che determina uno sviluppo craniofacciale anomalo e una crescita cerebrale limitata. Queste condizioni, che includono le sindromi di Muenke, Saethre-Chotzen, Crouzon, Apert, Pfeiffer e craniofrontonasale, sono tipicamente causate da varianti gain- o loss-of-function in regolatori chiave della biologia delle suture come FGFR1/2/3, TWIST1 e TCF12. L'attuale gestione è esclusivamente chirurgica, basandosi sulla rimodellazione precoce della volta cranica e su successivi interventi ricostruttivi, che comportano rischi significativi (ad esempio, perdita di sangue, infezioni, re-sinostosi) e non affrontano l'eziologia molecolare sottostante.

I recenti progressi nelle terapie basate sull'RNA hanno dimostrato il potenziale di approcci specifici per mutazione nel normalizzare la differenziazione osteogenica aberrante in cellule derivate da pazienti. Tuttavia, la traduzione clinica rimane limitata da una consegna inefficiente e dalla mancanza di un'attività terapeutica sostenuta. Il progetto NAUTILUS mira a superare queste barriere sviluppando una piattaforma terapeutica non invasiva e ultra-personalizzata basata su oligonucleotidi antisenso (ASO) specifici per mutazione, consegnati tramite un sistema nano-ingegnerizzato.

Il progetto progetterà e validerà ASO su misura per il paziente mirati ai driver molecolari delle SCS, con l'obiettivo di silenziare gli alleli gain-of-function patogeni o ripristinare l'espressione fisiologica nei contesti loss-of-function. L'efficacia funzionale sarà valutata in modelli cellulari derivati da pazienti analizzando la modulazione trascrizionale e il recupero della funzione proteica. Parallelamente, NAUTILUS ottimizzerà una piattaforma di consegna nano-ink che combina nanoparticelle di PLGA-PEG-bis-solfone con un'impalcatura idrogel a base di GelMA, consentendo un rilascio localizzato, controllato e sostenuto di ASO all'interno della nicchia delle suture craniche.

La validazione preclinica in modelli murini rilevanti valuterà la capacità di questa piattaforma di ritardare o prevenire l'ossificazione patologica delle suture, riducendo infine la necessità di ripetuti interventi chirurgici. Mirando direttamente alla base genetica della malattia, NAUTILUS propone un approccio trasformativo nella gestione delle SCS. Questa strategia ha il potenziale di ridurre l'invasività del trattamento, migliorare i risultati clinici e aumentare la qualità della vita, stabilendo un paradigma di medicina di precisione per le rare malattie craniofacciali.