ASO-Behandlung für syndromale Kraniosynostosen (NAUTILUS)

Syndromale Kraniosynostosen (SCS) sind seltene genetische Erkrankungen, die durch vorzeitige Fusion der Schädelnähte definiert sind und zu abnormaler kraniofazialer Entwicklung und eingeschränktem Hirnwachstum führen. Diese Erkrankungen, einschließlich Muenke-, Saethre-Chotzen-, Crouzon-, Apert-, Pfeiffer- und Kraniofrontonasalsyndrom, werden typischerweise durch Gain-of-Function- oder Loss-of-Function-Varianten in Schlüsselregulatoren der Nahtbiologie wie FGFR1/2/3, TWIST1 und TCF12 verursacht. Die derzeitige Behandlung erfolgt ausschließlich chirurgisch und stützt sich auf frühe Schädelkalotten-Remodellierung und nachfolgende rekonstruktive Eingriffe, die erhebliche Risiken bergen (z.B. Blutverlust, Infektion, Re-Synostose) und nicht die zugrunde liegende molekulare Ätiologie adressieren.

Jüngste Fortschritte in der RNA-basierten Therapeutik haben das Potenzial mutationsspezifischer Ansätze zur Normalisierung der aberranten osteogenen Differenzierung in patientenabgeleiteten Zellen aufgezeigt. Die klinische Translation bleibt jedoch durch ineffiziente Verabreichung und fehlende anhaltende therapeutische Aktivität eingeschränkt. Das NAUTILUS-Projekt zielt darauf ab, diese Barrieren durch die Entwicklung einer nicht-invasiven, ultra-personalisierten therapeutischen Plattform auf Basis mutationsspezifischer Antisense-Oligonukleotide (ASOs) zu überwinden, die über ein nano-technisch entwickeltes System verabreicht werden.

Das Projekt wird patientenspezifische ASOs entwerfen und validieren, die auf die molekularen Treiber von SCS abzielen, mit dem Ziel, entwurch pathogenen Gain-of-Function-Allele zu silencen oder die physiologische Expression in Loss-of-Function-Kontexten wiederherzustellen. Die funktionelle Wirksamkeit wird in patientenabgeleiteten zellulären Modellen durch Bewertung der Transkriptmodulation und Wiederherstellung der Proteinfunktion beurteilt. Parallel dazu wird NAUTILUS eine Nano-Tinten-Verabreichungsplattform optimieren, die PLGA-PEG-Bis-Sulfon-Nanopartikel mit einem GelMA-basierten Hydrogelgerüst kombiniert und so eine lokalisierte, kontrollierte und anhaltende ASO-Freisetzung innerhalb der Schädelnahthöhle ermöglicht.

Die präklinische Validierung in relevanten Mausmodellen wird die Fähigkeit dieser Plattform bewerten, die pathologische Nahtossifikation zu verzögern oder zu verhindern und letztlich den Bedarf an wiederholten chirurgischen Eingriffen zu reduzieren. Durch direkte Zielsetzung der genetischen Krankheitsbasis schlägt NAUTILUS einen transformativen Ansatz für das Management von SCS vor. Diese Strategie hat das Potenzial, die Invasivität der Behandlung zu verringern, klinische Ergebnisse zu verbessern und die Lebensqualität zu steigern, wodurch ein Präzisionsmedizin-Paradigma für seltene kraniofaziale Erkrankungen etabliert wird.